Наследственные болезни

Наследственные болезни

 Насле́дственные боле́зни

заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Неред-ко ошибочно термины«наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. Таковы, например, пороки развития,связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений,лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций.

Однако далеко не все Н.б. относят к врожденным, поскольку многие из них проявляются уже после периода новорожденности (например, хорея Гентингтона клинически обнаруживается после 40 лет).

Наследственные и врожденные болезни являются причиной госпитализации детей почти в 30% случаев и даже больше (с учетом болезней неизвестной природы, которые в значительной сте-пени могут бытьвызваны генетическими факторами).

В качестве синонима термина «наследственные болезни» не следует также рассмат-ривать термин«семейные болезни», т.к. семейные заболевания могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни, национальными либо профессиональными традициями семьи.

В зависимости от соотношения роли наследственных и экзогенных факторов в этиологии и патогенезеразличных заболеваний все болезни человека условно можно разделить на три группы.

Первая группа — собственно наследственные болезни, т.е. болезни, при которых проявление патологической мутации (см. Мутагенез) как этиологического фактора практически не зависит от влияния окружающей среды, которая в этом случае определяет лишь степень выраженности симптомов болезни. Кболезням первой группы относятся все хромосомные и генные Н.б. с полным проявлением, например болезнь Дауна, Фенилкетонурия, гемофилия и др.

К болезням второй группы относят так называемые мультифакториальные болезни, в основе которых лежит взаимодействие генетических и средовых факторов. К болезням этой группы относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,сахарный диабет, аллергические заболевания, многие пороки развития, определенные формы ожирения.

Генетические факторы, представленные определенной полигенной системой, обусловливаютгенетическую предрасположенность, которая может быть реализована при

воздействии неблагоприятныхили вредных факторов окружающей среды (физическо-го или умственного переутомления, нарушения режима и сбалансированности питания и т.п.). Для одних из них влияние окружаю-щей среды имеет большее, для других — меньшее значение.

К мультифакториальным болезням относят также состояния, при которых роль гене-тического фактора может играть один единственный мутантный ген, но проявляется это состояние так-же только приопределенных условиях. Примером такого состояния может служить дефицит глюкозо-6-фосфат —дегидрогеназы.

Болезни третьей группы связаны исключительно с воздействием неблагоприятных или вредных факторовокружающей среды, наследственность в их возникновении прак-тически не играет никакой роли. К этой группе относят травмы, ожоги, острые инфекционные болезни. Однако генетические факторы могут оказывать определенное влияние на течение патологического процесса, т. е. на тем-пы выздоровления,переход острых процессов в хронические, развитие декомпенса-ции функций пораженных органов.Наследственные болезни обычно подразделяют  на 3 основные группы: моногенные, полигенные (мультифакториальные, или болезни с наследственным предрасположением) и хромосомные.

Клиническая классификация Н.б. построена по органному и системному принципам. Согласно этой классификации, выделяют Н.б, нервной, эндокринной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем,печени, желудочно-кишечного тракта, почек, системы крови, кожи, уха, носа, глаз и др. Такаяклассификация в значительной степени условна, т.к. большинство Н.б. характеризуется вовлечением в патологический процесс нескольких органов или системным поражением тканей.

Моногенные болезни по типу наследования могут быть аутосомно-доминантными,аутосомно-рецессивными и сцепленными с полом; по фенотипическому проявлению — ферментопатиями(болезнями обмена веществ, в т.ч. болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК): болезнями,обусловленными молекулярной патологией структур-ных белков; иммунопатологией, в т.ч. болезнями,вызванными нарушениями в систе-ме комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч.белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови; дефектами механизмапереноса веществ через клеточные мембраны. Среди моногенных болезней также выделяют группусиндромов с множественными врожденными пороками развития, при которых неуточнен первичный дефект мутантного гена. Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя Большинство известных Н.б. обусловлено мутациями структурных генов,возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для Н.б., в основе которых лежит нарушениесинтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина).При аутосомно-доминантном типе наследования действие мутантного гена проявляется практическивсегда. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность развития болезни впотомстве составляет 50%. Вновь возникшая мутация в гамете одного из родителей может привести к спорадическому случаю доминантной патологии

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготномсостоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождениябольного ребенка составляет 25%. Родители больных детей фенотипи чески могут быть здоровы, ноявляются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный тип наследованияболее характерен для заболеваний, при которых нарушена функция одного или нескольких ферментов, —так называемый ферментопатий (Ферментопатии).

Рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие мутантногогена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождениябольного мальчика у матери — носительницы мутантного гена — составляет 50%. Девочки практическиздоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (так называемые кондукторами).Часто болезнь обнаруживается у сыновей сестер пробанда (человека, по отношению к которому составляется генеалогическое древо) или его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отецне передает болезнь сыновьям. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мышечнойдистрофии типа Дюшенна, гемофилии А и В, синдрома Леша — Найхана, болезни Гунтера, болезни Фабри, некоторых формгенетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы.

Доминантное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается в том, что действие доминантногомутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и др.). Заболевание более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования всесыновья здоровы, все дочери поражены. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей.

Ферментопатии, относящиеся к моногенным Н.б. по фенотипическому проявлению, составляют наиболееобширную и лучше всего изученную группу Н.б. Первичный де-фект фермента расшифрован более чем для 200 ферментопатии. Возможны следующие причины ферментопатии: а) фермент не синтезируется совсем; б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т.е. из-менена его первичная структура; в) отсутствует или неправильно синтезируется кофермент соответствующего фермента; г)активность фермента изменена в связи с аномалиями в других фер-ментных системах; д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным синтезом веществ, вызывающих инактивациюэтого фермента.

Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические(структурные) функции. Нарушение синтеза структурных белков — вероят-ная причина таких заболеваний,как Остеодисплазии и Остеогенез несовершенный. Есть данные об определенной роли этих нарушений впатогенезе наследственных нефритоподобных заболеваний — синдрома Альпорта и семейной гематурии.Дисплазия ткани в результате аномалий в структуре белков может наблюдаться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных белков характерна для большинства Н.б., наследуемых поаутосомно-доминантному типу.

Мутация гена может привести к развитию болезней, вызванных иммунодефицитными состояниями. Наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия, особенно в сочетании с аплазиейвилочковой железы. Причиной появления гемоглобина с аномальной структурой при серповидно-клеточной анемии является замена в его молекуле остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Подобнаязаменю является результатом генной мутации. Это открытие послужило началом интенсивного изучениябольшой группы Н.б., названных гемоглобинопатиями

Примером заболевания, вызванного генетически обусловленным дефектом механизматранспорта аминокислот через клеточные мембраны, является цистинурия, клиническим выражениемкоторой является нефролитиаз и симптомы пиелонефрита. Классическая цистинурия обусловленанарушением переноса ряда диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина) и цистина через клеточныемембраны как в кишечнике, так и в почках. Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах —почечная глюкозурия — связана с нарушением функции мембранных белков-переносчиков или сдефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется поаутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах почечныхканальцев или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделовпочечных канальцев лежит в основе развития двух типов почечного канальцевого ацидоза

Полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни, или болезни с наследственнымпредрасположением, обусловлены взаимодействием нескольких (или многих) генов в полигенных системахи факторов окружающей среды. Патогенез болезней с наследственным предрасположением, несмотря наих распространенность, изучен недостаточно.

Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности копределенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основанииповышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции с мочой минорныхметаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности ксахарному диабету (повышенная толерантность к глюкозе, содержание в крови иммунореактивногоинсулина), конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия).Достигну-ты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установле-но, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA В8 высок риск заболевания хроническим гепатитом, целиакией и миастенией;для лиц с гаплотипом HLA А2 — хроническим гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипом HLADW4 — ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипом HLA А1 — атопической аллергией. Корреляция ссистемой HLA обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.

Болезни с наследственным предрасположением также имеют особенности распрост-ранения в разных странах. Так, по данным Шандса (A.R. Shands), частота расщепления губы и нёба в Англии составляет1:515, в Японии — 1:333, а врожденный вывих бедра в Японии наблюдается в 10 раз чаще, чем в Англии.

Хромосомные болезни подразделяют на аномалии, обусловленные изменениями количества хромосом(полиплоидии, анэуплоидии) или структурными перестройками хромосом — делециями, инверсиями,транслокациями, дупликациями. Хромосомные му-тации, возникшие в зародышевых клетках (гаметах),проявляются в так называемых полных формах. Нерасхождение хромосом и структурные изменения, появившиеся на ранних стадиях дробления зиготы, ведут к развитию мо-заицизма. Вероятность появления хромосомных аберраций резко увеличивается в гаметах женщин старше 35 лет

Диагноз ряда Н.б. не представляет существенных затруднений и основывается на

данных, полученных врезультате общего клинического обследования (например, диагноз болезни Дауна, гемофилии,гаргоилизма, адреногенитального синдрома). Однако в большинстве случаев при диагностике Н.б.возникают серьезные затруднения в связи с тем, что многие из этих болезней по клиническимпроявлениям очень сходны с приобретенными болезнями — так называемые фенокопиями Н.б. Известнотакже существование ряда фенотипически сходных, но гетерогенных в генетическом отношении болезней(например, синдром Марфана и гомоцистинурия, галактоземия и синдром Лоу, фосфат-диабет и почечныйканальцевый ацидоз). Все случаи атипично протекающих или хронических заболеваний требуютклинико-генетического анализа. На наследственную болезнь может указывать наличие специфическихклинических признаков. Среди них особое диагностическое значение могут иметь признаки дисплазии —эпикант, гипертелоризм, седловидный нос, особенности строения лица («птичье», «кукольное»,олигомимичное лицо и др.), черепа (долихоцефалия, брахицефалия, плагиоцефалия, «ягодичная» формачерепа и др.), глаз, зубов, конечностей и др.