Вспомогательные и производственные процессы в технологии получения препарата «Левомицетин таблетки 0,5 г»
Вспомогательные и производственные процессы в технологии получения препарата «Левомицетин таблетки 0,5 г»
История ОАО «Биосинтез» начинается с 1959 года. В октябре 1959 года была выпущена первая продукция предприятия – антибиотик биомицин витамин В12. Этот день стал днем рождения завода. Завод «Биосинтеза» в городе Пенза – одно из крупнейших российских фармацевтических предприятий.
С 2005 года начался активный процесс модернизации основных производств. Так, в 2006 году в соответствии с планом технического перевооружения введен в эксплуатацию новый участок фасовки и упаковки таблеток в блистеры.
В 2018 году предприятие успешно прошло аудит Минпромторга РФ и получило Заключение о соответствии требованиям Правил надлежащей производственной практики GMP-0023-000350/19.
История ОАО «Биосинтез» начинается с 1959 года. В октябре 1959 года была выпущена первая продукция предприятия – антибиотик биомицин витамин В12. Этот день стал днем рождения завода. Завод «Биосинтеза» в городе Пенза – одно из крупнейших российских фармацевтических предприятий.
В 2018 году предприятие успешно прошло аудит Минпромторга РФ и получило Заключение о соответствии требованиям Правил надлежащей производственной практики GMP-0023-000350/19
Вы уже знаете о суперспособностях современного учителя?
Тратить минимум сил на подготовку и проведение уроков.
Быстро и объективно проверять знания учащихся.
Сделать изучение нового материала максимально понятным.
Избавить себя от подбора заданий и их проверки после уроков.
Просмотр содержимого документа
«Вспомогательные и производственные процессы в технологии получения препарата «Левомицетин таблетки 0,5 г»»
Министерство образования Пензенской области
государственное автономное профессиональное образовательное учреждение Пензенской области
«Пензенский колледж современных технологий переработки и бизнеса»
Выпускная квалификационная работа
допущена к защите
«14» июня 2024 г.
Директор ГАПОУ ПО ПКСТПБ
________________ Т.Ю. Пронькина
ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА
№ ПЭР — 19.01.01- ПКСТПБ — 245-С -230 -24
Вспомогательные и производственные процессы в технологии получения препарата «Левомицетин таблетки 0,5 г»
Выполнила: Миронова Ольга Васильевна
по профессии 19.01.01 Аппаратчик – оператор в биотехнологии,
очной формы обучения.
Руководитель выпускной квалификационной работы: руководитель преподаватель ___________ Т.В. Ловкова
Оценка ________________________________
Председатель ГЭК руководитель ООТП
ПАО «Биосинтез» г. Пензы
Знаменский Юрий Владимирович______
Пенза, 2024 г.
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
3
Раздел 1 Характеристика готового продукта, сырья, вспомогательных материалов
5
1.1 Характеристика лекарственного средства «Левомицетин таблеток 0,5 г.»
5
1.2Характеристика активных веществ препарата. Роль и свойства вспомогательных веществ
5
Раздел 2 Вспомогательные работы технологического процесса. Санитарная подготовка производства
8
2.1Подготовка производственных помещений
8
2.2Подготовка персонала к работе. Правила поведения персонала во время работы
11
2.3Основное оборудование, используемое в процессе производства. Подготовка оборудования
12
Раздел 3 Изложение технологического процесса производства лекарственного средства ««Левомицетин таблеток 0,5 г»»
16
3.1Получение массы для таблетирования
16
3.2Получение таблеток
21
3.3Упаковка, маркировка и отгрузка готового продукта
Раздел 4 Контроль качества лекарственного препарата
Раздел 5 Охрана труда в процессе производства лекарственного средства
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
ВВЕДЕНИЕ
Цель данной работы изучить вспомогательные и производственные процессы в технологии получения препарата «Левомицетин таблетки 0,5 г» на ПАО «Биосинтез».
Задачи:
1 ознакомиться с составом препарата, его действующими и вспомогательными веществами;
2 охарактеризовать технологическое оборудование, используемое в процессе производства;
3 освоить стадии технологического процесса производства лекарственного препарата;
4 ознакомиться с правилами безопасной эксплуатации производства и охраны окружающей среды.
Данная тема очень актуальна при изготовлении лекарственных препаратов.
История ОАО «Биосинтез» начинается с 1959 года. В октябре 1959 года была выпущена первая продукция предприятия – антибиотик биомицин витамин В12. Этот день стал днем рождения завода. Завод «Биосинтеза» в городе Пенза – одно из крупнейших российских фармацевтических предприятий. [5]
С 2005 года начался активный процесс модернизации основных производств. Так, в 2006 году в соответствии с планом технического перевооружения введен в эксплуатацию новый участок фасовки и упаковки таблеток в блистеры.
В 2018 году предприятие успешно прошло аудит Минпромторга РФ и получило Заключение о соответствии требованиям Правил надлежащей производственной практики GMP-0023-000350/19.
С декабря 2016 года входит в Группу компаний Сан-Фармасьютикал (Индия). «Сан-Фарма» является ведущий фармацевтической компании,
Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, содержащая одно и боле действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ и получаемая путем прессования порошков или гранул или другом подходящим способом. Они относятся к пероральным лекарственным средствам (принимаемым через рот) [9].
Лекарственный препарат «Левомицетин таблетки 0,5 г» содержит в качестве действующего вещества бактериостатический антибиотик хлорамфеникол. Левомицетин относится к антибактериальным лекарственным средствам, к группе амфениколов, обладает широким спектром действия и в высоких концентрациях может проявлять бактериостатический эффект. Молекула хлорамфеникола ― гидрофобна. Механизм действия препарата объясняется его способностью проникать через мембрану бактериальной клетки и образовывать в последней обратимую связь. Приводит к нарушению биосинтеза белка в бактериальной клетке, процессов деления и, в дальнейшем, ее гибели.
Преимущества:
- точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;
-портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки; -длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии.
Недостатки;
-действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;
-таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обморочном состоянии. [6,9]
Раздел 1 Характеристика готового продукта, сырья, вспомогательных материалов
1.1 Характеристика лекарственного средства «Левомицетин таблеток 0,5 г»
Описание лекарственной формы - таблетки белого или белого с желтоватым или сероватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические с фаской или риской. Характеристика лекарственного средства «Левомицетин таблеток 0,5 г», состав на 1 таблетку Левомицетин таблеток 0,5г (см. табл. 1.1)
Таблица 1.1 - Состав на 1 таблетку Левомицетин таблеток 0,5г
Эффективен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам, сульфаниламидам.
Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, возбудителей гнойных инфекций, брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, гемофильных бактерий. [2,11]
1.2 Характеристика активных веществ препарата. Роль и свойства вспомогательных веществ
Активное вещество – хлорамфеникол. Синтетический антибиотик, идентичный природному — продукту жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae. Белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок, горький на вкус. Мало растворим в воде, легко — в этаноле, растворим в этилацетате, практически нерастворим в хлороформе. Хлорамфеникол антибактериальное средство широкого спектра действия, бесцветные кристаллы чрезвычайно горького вкуса.
Температура плавления 150,5-151,5°С. Применяется в медицине, ветеринарии, животноводстве. Торговое наименование: левомицетин. Структурная формула данного препарата (см.рис.1.1)
Рисунок 1.1 Структурная формула
Брутто-формула- С11Н12СI2N2O5. ИЮПАК- D-(−)-трео-1-(пнитрофенил)-2-дихлор-ацетиламино-1,3-пропандиол. Молярная масса 323.1
Биодоступность 75–90%. Метаболизм в печени. Период полувыведения от 1,6 до 3,3 часа. Экскреция почками. Вспомогательные вещества – вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства и изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.
В зависимости от основной функции, выполняемой вспомогательным веществом в лекарственном препарате, их делят на функциональные классы. В настоящее время различают более 40 функциональных классов вспомогательных веществ.
Наполнители, разбавители (Filling agents) – вспомогательные вещества, используемые для придания твердым лекарственным формам заданного объема или массы. Связывающие вещества (Binders) – вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства для обеспечения прочности таблеток и других твердых лекарственных форм за счет связывания компонентов. Скользящие вещества (Glidants) – вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Смазывающие вещества (Lubricants) – вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между боковой поверхностью таблетки и стенками матрицы кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток. Вспомогательные вещества их назначение и свойства (см. табл 1.2)
Таблица 1.2 Вспомогательные вещества их назначение и свойства Левомицетин таблеток 0,5г
Наименование вспомогательные вещества:
Назначение
Свойства
Крахмал картофельный
Наполнитель, скользящее
Крахмал хорошо растворяется в холодной воде и не растворяется в спиртах. Крахмал должен содержать не более 10% влаги. Зерна крахмал имеет в той или иной мере округлую формы, вследствие чего при прессовании смеси в таблетка оставляются поры, через которые проникает вода, способствующая распадению или растворению таблетки
Порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом Гигроскопичен.
Легко растворим в воде, спирте, хлороформе практически нерастворим в эфире.
Кальция стеарат
Смазывающее, противоприлипающее
Однородный порошок от белого до желтовато-белого цвета. Температура плавления в пределах 130-150°С.
Гранулирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества, уменьшают сколы, царапины и расслоения таблеток. Мелкокристаллический сыпучий порошок белого цвета. Нерастворим в воде, растворим в минеральных кислотах и концентрированных щелочей .
Массовая доля кальция стеарата не менее 98%.
Массовая доля воды не более 3% Массовая доля железа, мышьяка, хлоридов, сульфатов, нитратов в соответствии с ТУ 2432-005-10269039-05. Микробиологическая чистота в соответствии с ГФ XII РФ.
2 Вспомогательные работы технологического процесса. Санитарная подготовка производства
2.1 Подготовка производственных помещений
Все производственные помещения классифицируются по степени загрязненности воздуха механическими частицами и микроорганизмами. Классы чистоты помещений устанавливаются в зависимости от требований технологического процесса.
Производство нестерильных лекарственных средств осуществляется в помещениях класса чистоты D и контролируемых зонах К. Для производственных помещений класса чистоты D максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1м2 воздуха - 200 КОЕ, нормирование содержание механических частиц не предусматривается, присутствие споровых микроорганизмов не допускается. Для контролируемых зон К фиксируется и контролируется следующие параметры:
Нормирования содержания механических частиц не предусматривается. Производственные помещения содержат в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке. Не допускается разведение цветов, скопление мусора, появления насекомых-паразитов грызунов.
Стены и потолки производственных помещений крася маслянисто краской или покрывают материалами. Легко поддающимися обработок моющими средствами с добавлением дезрастворов.
Уборка производственных помещений делится на ежедневную генеральную. Все работы проводятся в резиновых перчатках.
Присутствие спорообразующих микроорганизмов не допускается (см. табл. 2.3)
Таблица 2.3 - Классификация производственных помещений по максимально допустимому числу жизнеспособных микроорганизмов в 1м3 воздуха
Наименование помещений и технологической операции
Класс чистоты помещений
Допустимое содержание микроорганизмов в функционирующем состоянии
1
2
3
Наименование фасовки и первичной упаковки таблеток, подготовки материалов первичной упаковки без последующей стерилизации. Помещений приготовления растворов для увлажнения таблеточной масс, смешивание лекарственных и вспомогательных веществ, увлажнения, сушки, грануляции таблеточных масс. Помещения покрытия таблеточной оболочкой. Помещения проссеивания взвешивание порошков лекарственных и вспомогательных веществ. Помещение подготовки персонала, обработки и сортировки таблеток.
Помещение вскрытия первичной упаковки с лекарственными и вспомогательными веществами, приготовления и хранения дезинфицирующих растворов. Помещения стирки, сушки, глажения технологической одежды.
Помещения подготовки первичной упаковки при условии последующей стерилизации.
Помещение подготовки первичной упаковки при условии последующей стерилизации.
Помещение хранения полупродуктов, лекарственных и вспомогательных веществ герметично закрытой упаковки.
D
200 КОЕ
Выделяют помещение для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при уборке помещений обработке оборудования.
Ежедневную уборку помещений проводят после каждой смен влажным способом. Панели, стены, двери производственных помещений протирают влажными салфетками, смоченными 3% раствором перекись водорода с 0,5% моющего средства или другими дезинфицирующим средствами или 0,25% раствор «Биодез-Оптима», или 0,2% раствор хлоргексидина биглюконата. Особенно тщательно протирают ручки и нижние части двери. Если в течении месяца, при систематическом использовании рабочего раствора с массовой долей перекиси водорода 3%, состояние воздушной среды соответствует требуемому долю перекиси водорода в растворе можно снизить до 1%.
При обнаружении в воздухе помещения грибов массовую долю перекиси водорода в дезинфицирующем растворе увеличивают до 4%, а при наличии спорообразующей микрофлоры-до 6%. Уборку полов проводят ежесменно. Для обеззараживания пола на ряду с раствором перекиси водорода с моющим средством используют 1-2% раствор хлорамина, 0,25% раствора «Биодез - Оптима», 1,5 % раствора «Биодез-Оптима».
Генеральную уборку - проводят один раз в 5-6 дней. Панели, стены, двери промывают горячим (до 50ºС) 6% раствором перекиси водорода с 0,5% моющего средства или другими дезинфицирующими средствами. Расход дезинфицирующего раствора составляет от 70 до 100 мл/м2.Внутреннюю остекленную поверхность рам промывают и протирают по мере загрязнения, но не реже одного раза в неделю. Распыляют 3-6% раствор перекиси водорода или 0,25-3,0% раствора «Биодез-Оптима» из расчета от 150 дл 200 мл/м2. После окончания лишнюю влагу удаляют с помощью стерильной салфетки.
Чередуют дезинфицирующие средства для предотвращения устойчивых форм микроорганизмов.
Контроль микробной контаминации поверхностей в производственных помещения классы частоты D проводят один раз в неделю после проведения генеральной обработки помещений.
В смывах с поверхности помещений класса чистоты D во время производственного процесса допустимо наличие не более 10 колоний не спорообразующих микроорганизмов на двух параллельных чашах Петри.
После мойки и обработки дезинфицирующим раствором - не более 5 колоний не спорообразующих микроорганизмов.
2.2 Подготовка персонала к работе, правила поведения персонала во время работы
В цеховой гардеробной персонал, занятый на работах в помещения класса частоты D снимает пальто, плащи, головные уборы, уличную обувь, снимает личные вещи (платья, носки, чулки), которые размещает в индивидуальном шкафчике. Из другого шкафчика персонал достает и надевает переходную одежду - халат, шапочка и тапочки. Одетый в переходную одежду персонал направляется в помещение для переодевания.
В первом отделении помещения для прессования персонал снимает переходную одежду, кольца, часы (допускается ценные вещи в специально подготовленном пакете хранить в течении смены в комнате мастера), оставляя нижнее белье и размещает снятую одежду в индивидуальных ячейках. Затем персонал моет руки жидким или туалетным мылом под краном теплой воды, тщательно обрабатывая руки до локтей. Руки ополаскивают водой и вытирают насухо салфеткой из безворсовой ткани с заделанными краями.
Помещение для переодевания разделено скамьей с ячейками для обуви. Для того чтобы переместиться во второе отделения помещения для переодевания, персонал садится на скамью, без помощи рук снимает тапочки и помещает их в индивидуальную ячейку скамьи. Затем перекидывает ноги через скамью, поворачиваясь на 180ºС, и надевает специальную обувь (тапочки или бахилы), взятые из индивидуальной ячейки. Берет с полки стеллажа комплект свежевыстиранной и выглаженной технологической одежды, состоящий из комбинезона и рубашки с брюками и шлема или шапочки, вынимает его из упаковки.
Упаковку складывает в емкость с крышкой, которая открывается с помощью ножной педали. Персонал одевает технологическую одежду таким образом, чтобы детали одежды надевались сверху вниз, при этом верхняя деталь должна быть заправлена под нижнюю. Волосы должны быть заправлены под шлем или шапочку. Затем персонал обрабатывает руки дезинфицирующим раствором, для чего из дозатора наливает на ладонь около 5мл дезинфицирующего раствора тщательно растирает и дает высохнуть. Все операции проводят в респираторе и резиновых перчатках.
После надевания на руки перчатки обрабатывают дезинфицирующим раствором. Затем персонал проходит в помещения класса чистоты D через воздушный шлюз или по специальному коврику. Во время производственного процесса проводят обработку рук через каждые 2-3ч, не более трех раз в смену.
При необходимости посетить туалет или выйти из помещения класса чистоты персонала, проходит те же процедуры в обратном порядке. При возвращении в помещения: класса чистоты D персонал надевает свежевыстиранный и выглаженный комплект технологической одежды. Допускается использование того же комплекта одежды. Рекомендуемый срок носки комплекта технологической одежды при производстве лекарственного средства одного наименования (при соблюдении установленных условий хранения одежды и при отсутствии значительных видимых загрязнений) – не более 5 дней.
К работе в помещениях класса чистоты D не допускаются носители патогенной микрофлоры и люди, страдающие аллергическими и кожными заболеваниями. При поступлении на работу персонал проходит медицинское обследование. Персонал должен строго соблюдать правило личной гигиены. Следует регулярно принимать душ, мыть голову не режу двух раз в неделю. Во время работы запрещается использовать косметики и избыточное применение аэрозольных дезодорантов, носить часы и ювелирные изделия.
Запрещается вносить в производственные помещения личные вещи, принимать душ, а такие хранить еду и личные лекарства. Нельзя использовать предметы, упавшие на пол во время работы и поднятые с него, без обработки.
2.3 Основное оборудования, используемое в процессе производства. Подготовка оборудования
Оборудование, используемое для производства и контроля качества лекарственных средств (см. табл 2.4), конструируется и размещается так, чтобы максимально облегчить его подготовку к работе, эксплуатацию и обслуживание [5].
Таблица 2.4 - Оборудование, используемое для производства и контроля качества лекарственных средств
Наименование
Характеристика
«СМ» -72 Смеситель - гранулятор
Изготовитель из стали Х18Н10Т. Тип Phaumamischer P 250. Общий объем -250 л. Загрузка разовая – 500150 кг. Габариты, мм: 2090х1295х1590. Со шкафом управление. Электродвигатель: 11кВт; 5,2 кВт. Масса 1050кг.
«РМ» -73 Калибратор - гранулятор
Изготовлен из стали 12Х18Н10Т. Изготовитель г.Пенза ОАО «Биосинтез». Производительность от 100 до 150 кг/ч. Скорость вращения ротора – 680-1500 об/мин. Электродвигатель мощностью 3.0 кВт. Корзина объемная, диаметру отверстий от 1,2 до 5,5 мм. Габаритные размеры, мм: 950х680х920.
«СШ» - 74 Сушилка с кипящим слоем
Изготовлен стали Х18Н10Т. Тип WSG – 60, снабжена шкафом управления. Объема продуктовой емкости – 0,22 м³. Мощность двигателя вентилятора 18,5 кВт, расход пара 143 кг/ч с давлением от 3 до 6 бар (изб). Габариты, мм 1405х1410х3477.
Изготовитель: фирма «Глатт», Германия.
«ГФ» -77 Контейнер – смеситель
Изготовлен из стали Х18Н10Т. Объем контейнера смесителя 400л.
Изготовитель: предприятие АВА, г.Арзамас
«ТС» - 28 Таблетировочный пресс
Сборный. Ротационного типа RTS -26. Количество пуансонов 26, максимальная мощность 180900 таблеток. Снабжен аварийным включателем основным выключателем, сигнальными лампочками. Скорость вращения матричного диска до-119 об/мин. Сила-прессования до 180 кН. Мощность привода 4 кВт. Пресс оборудован системой отсоса пыли. Изготовитель. Германия, фирма «Killian».
«ГФ» -3 Переносная емкость.
Полимерная тара для пищевых продуктов. Вместимость 40л.
«WI» -1 Весы платформенные электронные
Изготовлены из стали ВСП – 150/20-5с. Наименьший предел взвешивания 150 кг. Порог чувствительности 20г. Класс точности – средний III.
Изготовитель: г. С-Петербург, «Невские весы». Допускается применять оборудование любого другого типа с аналогичными техническими характеристиками
Автомат фасовки таблеток в стрип – упаковку
Производительность – 600-1200 шт таблеток/мин, мощность двигателя – 0,4 кВт, мощность нагревателя – 3,0 кВт, габаритные размеры 850х1550х1640 мм.
Изготовитель:CVC TECYNJLJGIES
Подготовку оборудования к работе проводят согласно инструкциями по мойке и обработке дезинфицирующими средствами или его стерилизации. Аппаратуру, оборудование, инвентарь содержат в чистоте и порядке. Оборудование, используемое для производства и контроля качества лекарственных средств, контролируется и размещается так, чтобы максимально облегчить его подготовку к работе, эксплуатацию и обслуживание.
Подготовку оборудование к работе проводят согласно инструкциям по мойке и обработке дезинфицирующими средствами или его стерилизации. Аппаратуру, оборудование, инвентарь, содержат в чистоте и порядке. Систематически, согласно графику, в случае превышения номы контаминации, подвергают очистке, мытью и дезинфекции 1,0 – 6,0% раствором перекиси водорода с 0,5% моющего средства или 3- 10% раствором «Биоэффект», или 0,25 – 4,0% раствором «Эффект-Фоте», или 0,25 -3 % раствором «Биодез-Оптима», или 0,2 – 4,0% раствором «Биодез-Экстра» с последующей промывкой горячей воды температурой от 60 до 70°С.
После обработке оборудования дезинфицирующими средствами проводят контроль качества подготовки оборудования к работе в соответствии с инструкциями. Результаты контроля качества подготовки оборудования к работе фиксируют в маршрутной карте.
Подготовку технологическому оборудования проводят ежесменно и согласно графику, разработанному для каждой единицы оборудования и утвержденному главным технологом предприятия. Также проводят подготовку по окончании определенного производственного цикла, при переходе на наработку другого наименования, после остановки производства для проведения ремонтных работ и перед пуском производства после простоя. В графике указывают моющие и дезинфицируют средства, применяемые для обработки оборудования. Чистку, мойку и дезинфекцию оборудования проводят работающим персоналом смены под контролем мастера.
3 Изложение технологического процесса производства лекарственного средства «Левомицетин таблетки 0,5 г»
3.1 Получение массы для таблетирования
В Получение массы для таблетирования, входит:
1) подготовка сырья;
2) приготовление увлажнителя;
3) смешение и увлажнение;
4) сушка и грануляция;
5) опудривание.
1) Получение массы для таблетирования
Подготовка сырья, хранение, выдача, взвешивание, загрузка сырья производится уполномоченным персоналом цеха в соответствии с ГОСТ Р 52249-2009. Вода очищенная поступает в производство с централизованного участка получения воды. Получение ее ведут согласно регламенту ПР 00480550-397-10
Просеивание хлорамфеникола, крахмала картофельного и кальция стеарата моногидрата проводят на вибрационных ситах. Просев производят через ткань шелковую для сит №23. Сырье периодически засыпают на сетку с помощью совка. Просеянное сырье собирают в подготовленные переносные емкости.
2) Приготовление увлажнителя
В связи с малым объемом оборудования приготовление увлажнителя для каждой загрузки отдельно. Для формирования серии операции повторяется 6 раз. Перед началом работы включают приточно-вытяжную вентиляцию. Проверяют исправность запорной арматуры.
В сборник загружают по трубопроводу воду очищенную и нагревают от 90 до 100 оС. Часть кипяченой очищенной воды охлаждают до температуры от 10 до 25 оС.
Для приготовления увлажнителя в переносную емкость «ГФ» -3 загружают повидон в количестве 2,324 кг, крахмал картофельный просеянный в количестве 0,3315кг, предварительно взвешенные на веса «WI» -1. Наливают 6л воды очищенной кипяченой с температурой от 19 до 25оС. Затем в переносную емкость «ГФ» -3 наливают 8,175 л воды очищенной с температурой от 90 до 100 оС. Устанавливают на станину перемешивающего устройства «СМ» -56. При постоянном перемешивании вносят суспензию крахмала картофельного и повидона из емкости «ГФ» -3. Перемешивают до получения прозрачного раствора без комков и механических включений. Полученный увлажнитель охлаждают до температуры от 35 до 40оС и отфильтровывают через сито №70 в передвижную емкость, закрывают крышкой, снабжают этикеткой с указанием наименования, даты приготовления, количества, фамилия таблетировщицы и передают на операцию. Смешивание и увлажнение.
3) Смешение и увлажнение
Описание технологического процесса изготовления таблеток левомицетин дано на примере получение таблеток из 53,6662 кг порошка хлорамфеникола (левомицетин) на одну загрузку, содержащего 99,0% хлорамфеникола (левомицетин).
В связи с малым объемом оборудования процесс смешивания и увлажнения проводят для каждой загрузки отдельно. Для формирования серии операцию повторяют 6 раз. Перед началом работы включают приточно-вытяжную вентиляцию.
Проверяют состояние изоляции, заземление у смесителя-гранулятора «СМ» -72. Проверяют работу смесителя на холодном ходу.
В смеситель - гранулятор «СМ» -72 из технологической емкости «ГФ» -3 с помощью подъемника загружают предварительно взвешенный на весах «WI»-1 хлорамфеникол просеянный в количестве 53,6662 кг. Загрузку увлажнителя в количестве 16,7632 кг производят с помощью насоса-дозатора или из передвижной емкости. Распределяют равномерно по всей поверхности массы в 2-3 приема (контроль визуальный - через смотровое окно «СМ» -72), затем дополнительно включают мешалку смесителя-гранулятора (боковую мешалку «СМ» -72). Процесс увлажнение ведут до полного использования увлажнителя, после каждой загрузки увлажнителя массу перемешивают от 1 до2 мин. Отключают мешалки.
Выгрузку производят при включенной нижней мешалке через разгрузочное окно «СМ» -72. Увлажненную таблеточную массу собирают в чистый сухой продуктовый резервуар сушилки «СШ» -43. Увлажненную таблеточную массу передают на операцию Сушка и грануляция.
Увлажненная таблеточная масса хранению не подлежит.
4) Сушка и грануляция.
В связи с малым объемом оборудования процесс сушки и грануляции проводят для каждой загрузки отдельно. Для формирования серии операция повторяется 6 раз. Перед началом работы включают приточно-вытяжную вентиляцию. Проверяют целостность устройства для снятия статического электричества и щит заземления у сушилки «СШ» -74. Проверяют работу сушилки на холостом ходу. Проверяют целостность рукавного фильтра визуально. Замену фильтра производят один раз в неделю и при нарушении целостности фильтра.
Продуктовый резервуар закатывают на рабочее место, производят уплотнение продуктивного резервуара с обечайкой. Устанавливают предел регулирования температуры в «СШ» -74.
Встряхивание фильтра производится автоматически.
В процессе сушки постоянно следят за технологическим параметрами процессам:
- температура воздуха от 35до 45 °С.
-продолжительность сушки от 2,0 до 2,5ч одной загрузки;
-массовая доля воды в высушенной таблеточной массе от 1.0% до 3,0%.
По окончании процесса сушки выключают вентилятор, от высушенной массы отбирают пробу и сдают на анализ в ОКК на содержание влаги. После получения положительного результата анализа продуктовый резервуар выкатывают и с помощью подъемника-кантователя «ТР» -75 закрывают крышкой, переворачивают и проводят грануляцию через калибратор-гранулятор «PM»-73 с диаметром отверстий сетки от 1,5 до 2,0 мм. В калибраторе-грануляторе «РМ»-73(2) с помощью ротора сухая таблеточная масса протирается через отверстия сменной корзины. Програнулированную массу собирают в герметично закрепляемый к калибратору- гранулятору контейнер-смеситель «ГФ»-77 и передают на операцию Опудривание.
Гранулят хранению не подлежит.
5) Опудривание. Опудривание проводят на серию.
Перед началом работы включают приточно-вытяжную вентиляцию.
В контейнер-смеситель «ГФ»-77 с гранулятором в количестве 330,975 кг загружают, предварительно взвешенные на весах «WI»-1, кальция стеарата моногидрат просеянный в количестве 3.402 кг, крахмал картофельный просеянный в количестве 5.724 кг. Закрывают контейнер-смеситель «ГФ»-77 крышкой, закрепляют его на установке сухого смешения «СМ»-77, перемешивают содержимое от 1 до 3 мин. Готовую массу для таблетирования из контейнера-смесителя «ГФ»-77 выгружают в чистые расходные емкости «ГФ»-78. Расходные емкости «ГФ»-78 снабжают маршрутным листом с указанием наименования продукта, номера серии, даты изготовления, фамилии таблетировщицы и передают на стадию Получение таблеток.
От массы для таблетирования отбирают пробу для анализа количественного определения левомицетина (хлорамфеникола). Содержание левомицетина (хлорамфеникола) должно быть от 0,475 г до 0,525 г, считая на среднюю массу одной таблетки. Таблеточную массу передают на стадию Получение таблеток.
3.2 Получение таблеток
Получение левомицетин таблеток 0,5 г проводят на серию на роторной таблетировочной машине «ТС»-28. Диаметр левомицетин таблетки 0,5г должен быть (12,0 ± 0,3) мм, высота (3.8 ± 0.5) мм. Форма таблетки плоскоцилиндрическая, с фаской и риской.
Перед началом работы включают приточно-вытяжную вентиляцию.
Проверяют исправность заземления таблетировочной машины «ТС»-28. Проверяют крепление пуансонов и матриц, смазывают трущиеся части машины. Проверяют работу машины на холостом ходу.
В бункер дозировочного устройства таблетировочной машины «ТС»-28 загружают массу для таблетирования из расходной емкости с помощью подъемника «ТР»-78.
Таблетировочную машину отлаживают таким образом, чтобы левомицетин таблетка 0,5 г имела массу от 522,5 до 577,5 мг (550,0 ± 5 %) мг. Распадаемость должна быть не более 15 мин., прочность на истирание - не менее 97%.
Отрегулировав массу таблеток и давление прессования, таблетировочную машину пускают в работу. Готовые таблетки с лотка таблетировочной машины ссыпаются через обеспыливатель, при включенном пылесосе в переносные емкости «ГФ»-3, установленные на подставках. В процессе таблетирования через каждые 15-20 мин проверяют среднюю массу таблеток, путем взвешивания 20 таблеток. Результаты взвешивания вносят в журнал регистрации средней массы таблеток.
Внешним осмотром проверяют вид таблеток. Таблетки должны быть белого или белого с желтоватым или сероватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические с фаской и риской, края цельные, поверхность гладкая, однородная.
Таблеточную массу периодически загружают в бункер таблетировочной машины «ТС»-28 и следят за тем, чтобы бункер всегда был заполнен таблеточной массой.
Таблетки помещают в двойные полиэтиленовые мешки, предварительно обработанные 76 % раствором этилового спирта и вложенные в переносные емкости «ГФ»-3. Таблетки взвешивают. снабжают маршрутным листом, вложенным между мешками, с указанием наименования таблеток, номера серии, массы таблеток, даты изготовления, фамилии таблетировщицы. Мешки завязывают.
От серии кондиционных таблеток контролер ОКК отбирает среднюю пробу на соответствие требованиям СП-ПП-ОГТ- 060-105, ГФ ХIV.
После получения положительного результата анализа таблетки передают на стадию Упаковка, маркировка и отгрузка готового продукта.
Полученные на стадии некондиционные таблетки передают на уничтожение.
3.3 Упаковка, маркировка и отгрузка готового продукта
Фасовка в контурную безъячейковую упаковку. Фасовку таблеток в бумагу с полиэтиленовым покрытием проводят на автомате фасовки таблеток в стрип - упаковку «ГФ» -15.
Перед началом включают приточно-вытяжную вентиляцию, проверяют исправность защитного заземления. Проверяют чистоту рабочего места, на рабочем месте не должно быть посторонних предметов. Проверяют чистоту автомата «ГФ» -15. Устанавливают барабаны термосклейки, затягивают установочный винт и винт проводки термопары после регулировки положение ячеек ролика. Устанавливают вибрационный желоб, направляющую таблеток и загрузочный желоб таблеток. Устанавливают бумагу с полиэтиленовым покрытием на ролики и закрепляют их. Включают нагрев барабанов термосклейки от 110 до 140 0С. Загружают таблетки в загрузочную воронку автомата «ГФ» -15. Включают основной выключатель питания, приводят в движение механизм автомата фасовки таблеток в стрип - упаковку нажатием на кнопку «Пуск».[2].
Фасовка таблеток производится в индивидуальные ячейки между двумя термосклеивающимися бумажными лентами. Места контакта лент склеиваются при прохождении между нагретыми барабанами за счет разогревания полиэтиленового покрытия на внутренней поверхности бумажных лент. Работу ножниц автомата регулируют так, чтобы было 10 штук таблеток. Готовые контурные упаковки собирают в приемник.
На контурной безъячейковой упаковке указывают предприятие - изготовитель, его товарный знак, почтовый адрес, тел/факс, адрес интернет-сайт, название препарата, лекарственную форму, дозировку, международные непатентованное название, количество таблеток в упаковке, «Для приема внутрь», состав с указанием наименования и количества активного вещества и перечислением вспомогательных веществ, условия хранения, «Соблюдать инструкцию по применению», «Хранить в недоступном для детей месте», «Не применять по истечении срока годности», условия отпуска, регистрационный номер и дату регистрации, номер серии, срок годности, штрих-год.
Во время работы автомата проводят отбраковку упаковку с пустыми ячейками, с неудовлетворительным качеством склеивания бумаги, с кососрезанными краями.
По 100 контурных безъячейковых упаковок с равным количеством инструкций по применению помещают на столе в коробку из картона для потребительской тары по ГОСТ 7933-89 или картона коробочного по ТУ 5441-007-0028882-2004.
4 Контроль качества
Контроль качества – это документальное подтверждение соответствия продукта соответствующей нормативной документации.
Основная нормативно-техническая документация, регламентирующая производство лекарственных препаратов. Государственная фармакопея. Общие и частные фармакопейные статьи, фармакопейные статьи предприятия (ФСП), технологический регламент. Системы мероприятий, обеспечивающие качество продукции.
Внутризаводской контроль осуществляется непосредственно на предприятии и включает операционный и приёмосдаточный контроль.
В процессе операционного контроля производственным персоналом осуществляется проверка выполнения требований технологического регламента производства для своевременного выявления отклонения от установленных норм технологического процесса. Кром того службой контроля качества предприятия проводится выборочный операционный контроль, в ходе которого осуществляется проверка:
-соответствия применяемого оборудования и КИП требованиям технологической документации;
-соблюдение технологических режимов работы и качества полупродуктов;
-санитарное состояние цехов и рабочих мест.
В процессе приёмосдаточного контроля производится проверка соответствия сырья и материалов ТД, приёмка всей выпускаемой на предприятии готовой продукции и по её результатам принимается решение о пригодности продукции. Контроль осуществляется ОКК.
Государственный контроль осуществляется контрольными институтами и включает предварительный, последующий (выборочный) и инспекционный виды контроля.
Фармакопейная статья – нормативно-технический документ, устанавливающий требования к лекарству, его упаковке, условиям, сроку хранения и методам контроля качества (см. табл. 4.5).
Таблица 4.5 - Спецификация на Левомицетин таблетки 500 мг
Показатели
Методы
Нормы
Описание
Визуальный
Таблетки белого или белого с желтоватым или сероватым оттенком, плоскоцилиндрические с фаской и риской
Подлинность
УФ - спектрофотометрия
Качественные реакции:
- с 10% раствором натрия гидроксида при нагревании
- на хлориды, ГФ XI
Ультрафиолетовый спектр поглощения раствора препарата, приготовленного для количественного определения, в области от 230 до 350 нм должен соответствовать ультрафиолетовому спектру поглощения раствора СО левомицетина.
Появляется желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем нагревании в оранжевое.
При кипячении этого раствора окраска усиливается, выделяется корично – красный осадок (левомицетин).
Образуется белый творожистый осадок, не растворимый в растворе аммиака.
Средняя масса таблеток
ГФ XI
В соответствии с требованиями.
Растворение
ОФС 42-0003-04, спектрофотометрия
В растворе через 30 мин должно перейти не мене 85% (Q) леовомицетина.
Родственные примеси
ТСХ
На хроматограмме испытуемого препарата должно быть не более 3-х пятен примесей единичной примеси не более 0,5%.
Микробиологическая чистота
ГФ XII
Категория 3 А.
Количественное определение
Спектрофотометрия
От 0,475 до 0,525 г. считая на среднюю массу одной таблетки
Упаковка
По 10 таблеток в банки из оранжевого стекла или в банки полимерные, или в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной в фольги алюминиевой печатной лакированной или бумаги с полиэтиленовым покрытием, или в контурную безъячейковую упаковку из бумаги с полиэтиленовым покрытием.
Маркировка
В соответствии с ФСП.
Хранение
В защитном от свете месте при температуре не выше 25 °С
Срок годности
5 лет
5 Охрана труда в процессе производства лекарственного средства
Производство таблеток осуществляют в соответствии с «Правилами безопасности для производства медицинской промышленности», «Правилами по охране труда при использовании химических веществ» ПОТ РМ-004-97, утвержденными 17.09.97 г., Положением об особенностях расследования несчастных случаев на производстве в отдельных отраслях и организациях, утвержденным Постановлением Министерства труда и социального развития РФ от 24 октября 2002 г №73, государственными стандартами: ССБТ, СниП, СанПиН, Р 2.2.2006-05, «Правилами пожарной безопасности в РФ», ППБ-01-03.
Безопасная эксплуатация производства.
Общие требования к безопасному ведению технологического процесса.
Производства таблеток осуществляется в соответствии с общими правилами взрывобезопасности для взрывопожарных, химических, нефтехимических и нефтеперерабатывающих производств. «Правилами по охране труда при использовании веществ» (ПОТ РМ-004-97), «Правилами безопасности для производства фитохимических препаратов, инъекционных растворов а ампулах, таблетированных , инъекционных растворов в ампулах, теблетированных лекарственных форм, мягких лекарственных средств и перевязочных материалов лекарственных форм, мягких лекарственных средств и перевязочных материалов», разработанным Харьковским научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом; «Правилами устройства и безопасной эксплуатации сосудов, работающих под давлением» (ПБ 03-576-03), ССБТ, СНиП и другими нормативно-техническими документами по промышленной безопасности.
Производство таблеток должно осуществляться в изолированном, сухом, хорошо проветриваемом помещении, отвечающим по санитарно-гигиеническим условиям воздушной среды требованиям ГН.2.2.5.1313-03, ГН 2.2.5.2308-07.
Смеситель, гранулятор, таблетировочные машины, столы для отработки, фасовочные автоматы должны быть снабжены местной вытяжной вентиляцией, которая при проведении рабочих процессов должна работать непрерывно. Воздух, подаваемый в производственные помещения, должен подвергаться очистки. Все оборудования необходимо подвергать регулярному техническому осмотру, текущий и капитальный ремонты производит в соответствии с графиком плавно-предупредительного ремонта, утвержденным главным инженером.
Смеситель, гранулятор, рабочие столы и т.п. в конце каждой смены должны быть очищены от пыли с помощью пылесосов или других пылеулавливающих устройств, после чего должна быть проведена влажная уборка.
Выполнять работу необходимо в спецодежде и спецобуви (халат, колпак, тапочки) и средствах индивидуальной защиты (респиратор, резиновые перчатки). Работающие должны соблюдать правила личной гигиены: после работы необходимо принимать душ. Перед приемом пищи работник должен снять спецодежду, тщательно вымыть руки и прополоскать рот водой. Прием пищи на рабочем месте категорически запрещен. На рабочих местах должны быть инструкции по охране труда в соответствии с выполняемой работой. Все рабочие места должны быть аттестованы по условиям труда. Охрана окружающей среды. В процессе производства таблеток в окружающую среду выделяются вентиляционные выбросы, содержащие пыль приемных веществ, и промышленные стоки, загрязненные моющими и дезинфицирующими средствами, которые используются для обработки и мойки оборудования, помещений. Промышленные стоки поступают на усреднение в общезаводскую промышленную канализацию.
Твердые отходы (макулатура, обработанная пленка полиэтиленовая, отработанная) используется как вторсырье.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В связи с повышением устойчивости к противомикробным препаратам возобновился интерес к давно известным лекарственным средствам. Левомицетин применяется при многих тяжелых инфекциях, среди которых брюшной тиф и паратифы, сальмонелез и дизентерия. Благодаря его способности проникать через ГЭБ он успешно применяется при лечении бактериального менингита. Препарат может применяться для лечения таких инфекционно-воспалительных заболеваний, как туляремия, иерсиниоз, риккетсиозы, хламидиозы, холециститы и холангиты и др.
Хлорамфеникол был впервые синтезирован в 1947 г. из культуры Streptomyces venezuelae. Он был введен в медицинскую практику в 1948 г. Однако уже в 1954 г. американская медицинская ассоциация рекомендовала ограничить показания к его применению, заменив их только на лечение брюшного тифа, устойчивого к другим видам терапии. Данное решение было связано с сообщениями о случаях апластической анемии, вызванной приемом препарата. И хотя несколькими годами позже было установлено, что случаи апластической анемии вследствие приема хлорамфеникола достаточно редки, он на много лет утратил свою актуальность.
В настоящее время в связи с ростом устойчивости к противомикробным препаратам возобновился интерес к старым лекарственным средствам, которые были забыты из-за их токсических побочных эффектов. Одним из таких препаратов является хлорамфеникол.
В результате было зафиксировано, что хлорамфеникол назначается в 83,3% больниц в основном для лечения аспирационной пневмонии. 88,9% принявших участие в анкетировании врачей считают, что для лечения пациентов в эпоху повышения резистентности к антибиотикам есть место для применения хлорамфеникола. Чувствительность бактерий к хлорамфениколу рутинно оценивалась в 44,4% больниц, при этом высокие показатели чувствительности были выявлены как среди грамположительных, так и среди грамотрицательных бактерий. Согласно полученным данным в условиях повышения устойчивости к антибиотикам многие израильские инфекционисты считают, что хлорамфеникол играет важную роль в лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта и других инфекций у госпитализированных пациентов.
В данной квалификационной работе были охарактеризованы основное сырье, оборудование и технологические стадии производства.
К основному технологическому оборудованию производственного лекарственного препарата можно отнести: смеситель, сушилку, гранулятор, таблетировочную машину, фасовочный автомат.
Получение массы для таблетирования (смешивание и увлажнение, сушка и гранулирование)
Получение таблеток.
B процессе производства ЛП необходимо строгое соблюдение технологических параметров
1 Температура подаваемого воздуха при сушке таблетмассы от 35 до 450С
2 Продолжительность сушки от 2,0 до 2,5 ч.
3 Массовая доля влаги в высушенной таблеточной массе от 1,0 до 3,0%.
4 Средняя масса таблетки от 522,5 мг до 577,5 мг.
5 Диаметр левомицетин таблетки 500 мг должен быть (12,0 ± 0,3)
6 Высота таблетки (3,8±0,5) мм
Для обеспечения качества лекарственного средства необходим комплекс мер, процедур и ресурсов. Он достигается путем требований к санитарному состоянию оборудования и помещений, требований к личной производственной гигиене и поведению персонала.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1) Ажгихин И.С. Технология лекарств - М.: Медицина, 2020.
2) Аляутдин В.Д., Бондарчук И.С, Переверзев В.Ю., Лекарственные средства книга - М.: Медицина, 2017
3) Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии – за и против. М.: Медицина, 2018.
4) Бертнам Г.А., Экспериментальная и клиническая фармакология/Катцунга – М.: –СПб: Бытом – Невский Диалект, 2018.
5) Большаков В. Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. – М.: Медицина, 2021.
24) Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов. Рус. мед. журн., 2017.
25) Промышленный регламент на производство таблеток «Левомицетин таблеток 0,5 г»
26) Фармакопейная статья предприятия на препарат «Левомицетин таблеток 0,5 г»
27) ГОСТы, ОСТы, ТУ на сырьё и вспомогательные материалы
28) ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля лекарственных средств»
29) ГОСТ Р. ИСО 14644-4-2015 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Проектирования строительство и ввод в эксплуатацию» Госстандарт России, М.ИПК Издательство 2017.
30) ГОСТ Р 52896-2017 Производство лекарственных средств. Производственные системы и оборудование для производства лекарственных средств.
31) ОСТ 64-043-87. Технологическое оборудование, используемое в химико-фармацевтической промышленности
32) ОФС.1.4.1.0001.15 Лекарственные формы
33) ОСТ 64-043-87. Технологическое оборудование, используемое в химико-фармацевтической промышленности
34) Отраслевые правила по охране труда при использовании химических веществ (ПОТ РМ-004-97).
35) Справочник Видаль. Лекарственный препарат в России - М.: Отдельное издание, 2018
