Просмотр содержимого документа
«Сабақ: Масса.Массаның өлшем бірліктері»
МОЛЕКУЛАЛЫК БИОЛОГИЯ СЕССИЯ
Жүкті әйелдерде В9 витаминінің жетіспеушілігі тератогенді әсер етуі мүмкін. В9 витаминінің рөлін және оның тератогендік әсер ету механизмін түсіндіріңіз.
В9 витамині (Фол қышқылы) және оның тератогендік маңызы
В9 витаминінің биологиялық рөлі
Фол қышқылы — суда еритін В тобының витамині. Ол организмде белсенді формаға — тетрагидрофолатқа (ТГФ) айналады. Тетрагидрофолат бір көміртекті топтарды тасымалдаушы ретінде жұмыс істейді, яғни метил, метилен, формил топтарын тасымалдауға қатысады.
Фол қышқылының негізгі биохимиялық функциялары өте маңызды. Біріншіден, ол пуриндер мен пиримидиндердің синтезіне қатысады — ДНҚ мен РНҚ-ның негізгі компоненттері болып табылатын нуклеотидтерді қалыптастырады. Екіншіден, метионин синтезіне қажет, яғни гомоцистеиннің метионинге айналуын қамтамасыз етеді. Үшіншіден, метилдену реакцияларына (ДНҚ метилденуі, гистондар метилденуі) тікелей қатысады. Осының бәрі жасуша бөлінуі мен пролиферациясы үшін аса маңызды.
Эмбриогенездегі рөлі
Жүктіліктің алғашқы апталарында, әсіресе 3–4-ші апталарда, эмбрион өте қарқынды жасуша бөлінуі процесінен өтеді. Дәл осы кезеңде нейрал түтік (нейральная трубка) қалыптасады — бұл болашақ орталық жүйке жүйесінің негізі. Нейрал түтіктің жабылуы жүктіліктің 22–28-ші күндерінде аяқталуы тиіс. Бұл кезеңде ана жиі жүктілігін әлі білмеуі де мүмкін, сондықтан фол қышқылының алдын ала қабылдануы соншалықты маңызды.
Тератогендік әсер ету механизмі
Фол қышқылының жетіспеушілігі бірнеше өзара байланысты механизм арқылы тератогенді зардаптарға алып келеді.
Нейрал түтіктің жабылу бұзылысы — ең маңызды механизм. Фолат жетіспесе, нейрал түтіктің клеткалары жеткілікті жылдамдықпен бөліне алмайды. Нәтижесінде түтік толық жабылмайды, бұл spina bifida (омыртқаның ашық ақауы) немесе анэнцефалия (бас миының болмауы) сияқты ауыр даму ақауларына әкеледі.
ДНҚ синтезінің бұзылуы да маңызды рөл атқарады. Фолаттың жетіспеушілігінде тимидилат синтезі баяулайды. Тимин орнына урацил ДНҚ-ға енгізіле бастайды, бұл геномдық тұрақсыздыққа, хромосомалық ақауларға және апоптоздың артуына алып келеді. Қарқынды бөлінетін эмбриондық жасушалар осы процеске ерекше сезімтал болады.
Гомоцистеин жинақталуы тағы бір зиянды механизм болып табылады. Фолат жетіспесе, гомоцистеиннің метионинге айналуы тежеледі. Гомоцистеин қанда жинақталып, тамыр эндотелийіне тікелей улы әсер етеді, плацентарлы қан айналымын бұзады және эмбрионға оттегі мен қоректік заттардың жеткізілуін нашарлатады.
Эпигенетикалық бұзылыстар да тератогенез механизміне кіреді. Метионин жетіспегендіктен SAM (S-аденозилметионин) синтезі азаяды. SAM — организмдегі негізгі метил донорі. Нәтижесінде ДНҚ және гистондардың метилденуі бұзылады, бұл гендердің экспрессиясының дұрыс реттелмеуіне, яғни эпигенетикалық ақауларға алып келеді.
Клиникалық салдары
Фол қышқылы жетіспеген жағдайда дамитын ақаулар тек нейрал түтікпен шектелмейді. Жүрек-тамыр жүйесінің туа біткен ақаулары, таңдай мен ерін жарығы (қоянерін), мочевой жолдардың даму ақаулары, сондай-ақ ерте өздігінен түсік (самопроизвольный аборт) да фолат тапшылығымен тікелей байланысты.
Алдын алу
Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының ұсынысы бойынша барлық жүктілікті жоспарлайтын әйелдер жүктіліктен кемінде 4 апта бұрын және жүктіліктің алғашқы 12 аптасы бойы тәулігіне 400–800 мкг фол қышқылын қабылдауы тиіс. Нейрал түтік ақауының бұрынғы тарихы бар немесе қант диабеті, эпилепсия дәрілерін қабылдайтын әйелдерге 4–5 мг тәуліктік доза тағайындалады. Фол қышқылын профилактикалық қабылдау нейрал түтік ақауларын 50–70%-ға дейін азайтады деп дәлелденген.
Осылайша, фол қышқылының тератогендік рөлі тікелей емес — оның жетіспеуі эмбриондық даму үшін қажетті биохимиялық процестердің тізбегін бұзады, бұл да бұл витаминнің жүктілік кезінде ерекше маңыздылығын айқын көрсетеді.
2. Жүкті әйел пестицидтермен ластанған территорияда тұрады. Оның балаларында Даун синдромы белгілері көрінетіні белгілі. Даун синдромы қандай генетикалық бұзылыс екенін және осы жағдайда оның даму механизмін көрсетіңіз.
Даун синдромы — 21-ші хромосоманың трисомиясымен сипатталатын хромосомалық ауру, яғни қалыпты екі хромосоманың орнына үш хромосома болатын жағдай (2n = 47, +21). Бұл адамдар арасында ең жиі кездесетін хромосомалық патология болып табылады және 700–800 тірі туылған нәрестенің біреуінде кездеседі. Синдром интеллектуалдық кемістікпен, ерекше фенотиптік белгілермен — монголоидты көз қиығы, гипотония, жалпақ мұрын жолағы — және туа біткен жүрек ақауларымен сипатталады.
Генетикалық тұрғыдан Даун синдромының үш негізгі цитогенетикалық нұсқасы бар. Бірінші және ең жиі кездесетін түрі — еркін трисомия 21, барлық жағдайлардың 94%-ын құрайды және гаметогенез кезіндегі хромосомалардың ажырамауы, яғни нондисъюнкция нәтижесінде пайда болады. Екінші түрі — Робертсондық транслокация, барлық жағдайлардың 4–5%-ын алады, мұнда 21-ші хромосома 14-ші немесе 13-ші хромосомаға жабысып қалады, жалпы хромосома саны 46 болып қалғанымен генетикалық материал артық болады. Үшінші түрі — мозаицизм, 1–2%-ды құрайды, бұл жағдайда ағзада қалыпты 46 хромосомалы және трисомиялы 47 хромосомалы жасушалардың екі популяциясы бір мезгілде өмір сүреді.
Қалыпты мейоз кезінде хромосомалар когезин белоктары арқылы байланысып, кейін сепаразалар мен кинетохор-микротүтікше өзара әрекеттесуі арқылы дәл екі жасушаға бөлінеді. Нондисъюнкция кезінде бұл процесс бұзылады: 21-ші хромосоманың екі гомологы бір жасушаға кетеді, ал екінші жасуша хромосомасыз қалады. Осылайша n+1 дисомиялы жұмыртқа жасушасы ұрықтанғанда зигота үш 21-ші хромосомаға ие болады да, Даун синдромы дамиды.
Бұл жағдайда пестицидтермен ластанған территорияда тұратын жүкті әйелде Даун синдромының дамуы кездейсоқ емес, себеп-салдарлық байланысы бар деп қарастыруға толық негіз бар, өйткені пестицидтер ооциттерге бірнеше деңгейде зиянды әсер етеді. Бірінші деңгейде фосфорорганикалық пестицидтер — хлорпирифос, малатион — және пиретроидтар тубулин полимеризациясын тежейді, нәтижесінде митотикалық ұршықтың микротүтікшелері дұрыс қалыптаспайды, хромосомалар кинетохорға дұрыс жабыспайды және анафаза кезінде полюстерге дұрыс тартылмайды, бұл тікелей нондисъюнкцияға алып келеді. Екінші деңгейде хлорорганикалық пестицидтер — ДДТ, линдан — сепараза мен секурин жүйесіне кедергі жасап, когезиннің мерзімінен бұрын немесе кеш ыдырауына себеп болады; қалыпты жағдайда перицентромерлік когезин мейоз І кезінде хромосомаларды ұстап тұруы, ал мейоз ІІ-де ғана толығымен ыдырауы керек, бұл тәртіптің бұзылуы хромосомалардың дұрыс бөлінбеуіне тікелей ықпал етеді. Үшінші деңгейде пестицидтер митохондрияда реактивті оттегі түрлерінің шамадан тыс түзілуін ынталандырады, тотығу стрессі ооциттердің жетілу процесін бұзады, ДНҚ екі тізбегінің үзілуіне алып келеді және рекомбинация нүктелерінің — хиазмдердің — санын өзгертеді, ал хиазм санының азаюы нондисъюнкцияның тікелей молекулалық себебі екені ғылыми зерттеулермен дәлелденген. Төртінші деңгейде пестицидтер ДНҚ-метилтрансфераза ферменттерін тежеп, центромерлік аймақтардың гипометилденуіне алып келеді, ал центромерлік аймақтардың дұрыс метилденуі хромосомалардың ұршыққа дұрыс бекінуі үшін қажет эпигенетикалық белгі болып табылады, сондықтан бұл бұзылыс та хромосома ажырамауына ықпал етеді.
Осылайша, пестицидтермен ұзақ уақыт байланыста болған жүкті әйелде ооциттердің мейотикалық бөліну процесі бірнеше молекулалық механизм арқылы бір мезгілде бұзылады: ұршық аппараты зақымдалады, когезин жүйесі дисрегуляцияланады, тотығу стрессі хиазм санын азайтады және эпигенетикалық бақылау жоғалады. Барлық осы факторлардың жиынтығы 21-ші хромосоманың нондисъюнкция ықтималдығын айтарлықтай арттырып, ұрықта Даун синдромының дамуына жол ашады. Бұл жағдай пестицидтерге ұшыраудың репродуктивті денсаулыққа тигізетін ауыр зардаптарын және жүктілік кезеңінде қоршаған орта факторларынан қорғанудың медициналық маңыздылығын айқын көрсетеді
Химиялық мутагенездің механизмін сипаттаңыз. Стоп-кодон мутациясы кезінде ақуыз синтезі қалай өзгереді?
Химиялық мутагенез — химиялық заттардың әсерінен ДНҚ-да тұрақты өзгерістердің пайда болуы. Негізгі механизмдері:
Алкилдеуші агенттер (нитрозаминдер, ЭМС) — ДНҚ негіздеріне алкил топтарын қосады. Гуанин өзгеріп, цитозинмен емес тиминмен жұптасады → G·C → A·T мутациясы пайда болады.
Негіздер аналогтары (5-бромурацил) — тиминнің орнына ДНҚ-ға енеді, бірақ гуанинмен жұптасады → T·A → C·G мутациясы дамиды.
Дезаминдеуші агенттер (азотты қышқыл) — цитозиннен амин тобын алып тастайды, оны урацилге айналдырады → C·G → T·A ауысуы болады.
Интеркалдаушы агенттер (акридин бояулары) — ДНҚ тізбектері арасына кіріп, нуклеотидтің қосылуына немесе түсіп қалуына себеп болады → оқылу шеңберінің жылжуы (frameshift) дамиды.
Стоп-кодон мутациясы кезінде ақуыз синтезі
Қалыпты жағдайда UAA, UAG, UGA стоп-кодондары рибосомаға трансляцияны тоқтату сигналын береді.
Егер стоп-кодон мағыналы кодонға айналса (мысалы, UAA → CAA) — рибосома тоқтамайды, трансляция жалғасады. Нәтижесінде ақуыз қалыптыдан ұзын болады, дұрыс бүктелмейді және функциясын жоғалтады.
Егер мағыналы кодон стоп-кодонға айналса (нонсенс-мутация, мысалы CAA → UAA) — рибосома мерзімінен бұрын тоқтайды. Қысқартылған, функционалсыз ақуыз түзіледі, ол протеасомалармен тез ыдыратылады. Бұл муковисцидоз, гемофилия сияқты ауыр аурулардың негізі болып табылады.
4. Жүкті әйелдерде В12 витаминінің жетіспеушілігі тератогендік әсер етуі мүмкін. В12 витаминінің рөлін және оның тератогендік әсер ету механизмін түсіндіріңіз.
В12 витамині, яғни кобаламин, құрылымы жағынан ең күрделі витамин болып табылады: оның молекуласының ортасында кобальт атомы орналасқан корриндік сақина жүйесі бар. Бұл витамин тек жануарлар тектес өнімдерде — ет, бауыр, сүт, жұмыртқа — кездеседі, сондықтан вегетариандық немесе веган диетасын ұстанатын жүкті әйелдер ерекше қауіп тобына жатады. Ағзада В12 витамині екі белсенді коферменттік түрде жұмыс істейді: метилкобаламин және аденозилкобаламин, және олардың әрқайсысы өзіндік биохимиялық жолдарда маңызды рөл атқарады.
Метилкобаламин метионин синтаза ферментінің кофакторы ретінде гомоцистеиннің метионинге айналуын қамтамасыз етеді. Бұл реакцияда 5-метилтетрагидрофолат метил тобын В12-ге береді, В12 оны гомоцистеинге тасымалдайды да метионин түзіледі. Демек, В12 витамині фолат циклімен тығыз байланысты: В12 жетіспеген жағдайда фолат "тұзақта" қалады — 5-метилтетрагидрофолат түрінде жиналып, тетрагидрофолатқа айнала алмайды. Осы құбылыс "фолат тұзағы" (folate trap) деп аталады және В12 жетіспеушілігі функционалдық фолат жетіспеушілігіне де алып келетінін білдіреді. Аденозилкобаламин болса метилмалонил-КоА-мутаза ферментінің кофакторы ретінде метилмалонил-КоА-ның сукцинил-КоА-ға айналуын катализдейді, бұл реакция май қышқылдарының және кейбір аминқышқылдардың катаболизмінде маңызды орын алады.
Жүктілік кезінде В12 витаминінің тератогендік әсері бірнеше өзара байланысқан механизм арқылы іске асады. Бірінші және ең маңызды механизм — нейрал түтік дамуының бұзылуы. Жоғарыда аталған "фолат тұзағы" құбылысы нәтижесінде тетрагидрофолаттың жетіспеуі тимидилат синтазасының жұмысын тежейді, тимин нуклеотидтерінің синтезі азаяды және ДНҚ репликациясы баяулайды. Жүктіліктің 3–4-ші аптасында нейроэктодерманың жылдам бөлінетін жасушалары тимин тапшылығына ең сезімтал болғандықтан, нейрал түтіктің жабылу процесі бұзылады. Клиникалық нәтижесі В9 жетіспеушілігіне ұқсас: спина бифида, анэнцефалия және энцефалоцеле сияқты нейрал түтік ақаулары дамиды.
Екінші механизм гомоцистеин жиналуымен байланысты. В12 жетіспегенде метионин синтаза реакциясы тежеліп, қанда гомоцистеин шамадан тыс жиналады — гипергомоцистеинемия дамиды. Артық гомоцистеин бірнеше жолмен эмбрионға зиян тигізеді: ол плацентаның эндотелий жасушаларына тікелей токсикалық әсер етіп, микротромбоздар мен плацентарлық жетіспеушілікке алып келеді; NMDA-глутамат рецепторларын шамадан тыс белсендіріп, дамып келе жатқан нейрондардың эксайтотоксикалық жойылуына ықпал етеді; реактивті оттегі түрлерінің (ROS) түзілуін күшейтіп, эмбрионның тотығу стрессіне ұшырауына себеп болады.
Үшінші механизм — метилдену реакцияларының жаппай бұзылуы. Метионин синтаза реакциясының тежелуі метиониннің, демек S-аденозилметиониннің (SAM) синтезін азайтады. SAM — ағзадағы барлық метилдену реакцияларының универсалдық донор субстраты. SAM тапшылығы кезінде ДНҚ метилденуі, гистондардың метилденуі және РНҚ метилденуі бір мезгілде бұзылады. Бұл эпигенетикалық өзгерістер ұрықтың органогенезі кезінде маңызды гендердің — нейрогенез, жүрек дамуы, аяқ-қол бүршігінің өсуін реттейтін гендердің — дұрыс экспрессияланбауына алып келеді.
Төртінші механизм миелин синтезінің бұзылуымен байланысты. Аденозилкобаламин жетіспегенде метилмалонил-КоА жиналады және ол сукцинил-КоА орнына дұрыс емес май қышқылдары синтезіне қосылады. Бұл "дұрыс емес" май қышқылдары нейрондардың мембраналарына енгізіліп, миелин қабатының құрылымдық тұтастығын бұзады. Ұрықтың орталық жүйке жүйесінің дамуы кезінде миелин синтезінің бұзылуы аксондардың дұрыс миелинденбеуіне, демек жүйке импульстарының өткізілуінің нашарлауына алып келеді, бұл нейрологиялық дамудың ауыр кемістіктерін туғызады.
Бесінші механизм жасушалық пролиферация мен апоптоздың дисбалансы болып табылады. В12 жетіспеушілігі кезінде дамып жатқан ұрықтың жылдам бөлінетін жасушаларында — трофобластта, нейроэктодермада, мезодермада — ДНҚ синтезінің баяулауы S-фазаның ұзаруына, репликациялық стреске және р53-тәуелді апоптоздың белсенуіне алып келеді. Морфогенетикалық тұрғыдан маңызды кезеңдерде жасушалардың шамадан тыс жойылуы мүшелердің гипоплазиясына немесе толық қалыптаспауына себеп болады.
Осылайша, В12 витаминінің жетіспеушілігі жүктілік кезінде өзара күшейтетін бірнеше тератогендік механизм арқылы — фолат тұзағы, гипергомоцистеинемия, эпигенетикалық бұзылулар, миелин синтезінің ақауы және апоптоздың күшеюі — ұрықтың дамуына ауыр зардап тигізеді. Клиникалық маңыздылығы жоғары нәтижелер: нейрал түтік ақаулары, жүйке жүйесінің дамуының кешеуілдеуі, туа біткен жүрек ақаулары және ұрықтың жалпы гипотрофиясы. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы жүктілік кезінде В12 витаминінің тәуліктік қажеттілігін 2,6 мкг деп белгілейді, ал қауіп тобындағы әйелдерге — вегетариандарға, мальабсорбция синдромы барларға — препарат түрінде қосымша қабылдауды міндетті түрде ұсынады.
ДНҚ-вирустары РНҚ-вирустарына қарағанда ісік тудыруы ықтимал. Мутация түрлерін сипаттап, инсерциялық мутациямен белок синтезі қалай өзгеретінін көрсетіңіз.
ДНҚ-вирустары иесінің жасушасына еніп, өз генетикалық материалын хромосомаға тікелей интеграциялай алады. Бұл процесс онкогендерді белсендіруі немесе tumor-супрессорлық гендерді өшіруі мүмкін. Мысалы, HPV вирусы E6 және E7 ақуыздары арқылы p53 және Rb супрессорларын блоктайды, бұл жасушаның бақылаусыз бөлінуіне алып келеді. ДНҚ-вирустарының геномы тұрақты болғандықтан, интеграция ұзақ уақыт сақталады. РНҚ-вирустары керісінше — олардың геномы тікелей хромосомаға интеграланбайды және мутация жиілігі жоғары болғандықтан онкогенді әсері тұрақсыз болады.
Мутация түрлері
Нүктелік мутация — ДНҚ тізбегінде бір нуклеотидтің өзгеруі. Екі түрге бөлінеді: транзиция (пурин→пурин немесе пиримидин→пиримидин) және трансверсия (пурин→пиримидин немесе керісінше). Нүктелік мутация миссенс, нонсенс немесе сайленс мутациясына алып келуі мүмкін.
Делеция — ДНҚ тізбегінен бір немесе бірнеше нуклеотидтің жоғалуы. Егер жоғалған нуклеотид саны үштің еселігі болмаса, оқылу шеңбері жылжиды.
Инсерция — ДНҚ тізбегіне қосымша нуклеотидтің немесе нуклеотидтер тізбегінің енуі. Бұл да оқылу шеңберінің жылжуына себеп болуы мүмкін.
Инверсия — ДНҚ сегментінің 180 градусқа бұрылып, кері бағытта орналасуы. Гендердің реттеуші аймақтары зақымдалса, экспрессия толық бұзылады.
Транслокация — хромосома сегментінің басқа хромосомаға ауысуы. Классикалық мысал — Филадельфия хромосомасы, bcr-abl гені пайда болып, созылмалы миелолейкозға алып келеді.
Амплификация — гендердің көшірмелер санының артуы. Онкогендердің амплификациясы жасушаның шексіз бөлінуіне себеп болады.
Инсерциялық мутация кезінде ақуыз синтезінің өзгеруі
Инсерция — тізбекке қосымша нуклеотидтің енуі. Егер енген нуклеотид саны үштің еселігі болмаса (1, 2, 4, 5 және т.б.), оқылу шеңбері жылжиды. Мысалы, қалыпты тізбек AUG-UUU-GCC-UAA түрінде оқылса және екінші кодонға бір нуклеотид енсе, тізбек AUG-UXU-UGC-CUA-A… түрінде өзгереді. Бұдан кейін барлық кодондар жылжиды, олардың мағынасы мүлдем басқаша болады.
Нәтижесінде рибосома мутация нүктесінен кейін мүлдем басқа аминқышқылдарды тізбекке қосады. Бастапқы стоп-кодон енді өз орнында оқылмайды — жаңа шеңберде ол мағыналы кодонға айналуы мүмкін, сондықтан трансляция ұзаққа созылады. Немесе керісінше, жаңа шеңберде ерте стоп-кодон пайда болып, қысқартылған ақуыз түзіледі.
Түзілген ақуыз екі жағдайда да функционалсыз болады. Себебі ақуыздың үшінші кеңістіктік құрылымы аминқышқылдар тізбегіне тікелей тәуелді, ал тізбектің мутациядан кейінгі бөлігі толықтай өзгерген. Мұндай ақуыздар жасушада жинақталып, протеасомалармен ыдыратылады немесе доминантты-негативті әсер тудырып, қалыпты ақуыздардың жұмысына да кедергі жасайды.
Вирустық инсерциялық мутагенез жағдайында вирустың ДНҚ-сы онкоген жанына интеграланса, промотор эффектісі арқылы онкогеннің шамадан тыс экспрессиясы басталады. Бұл жасушаның апоптозға төзімді болуына және бақылаусыз пролиферацияға — яғни ісік дамуына тікелей жол ашады.
Вирустық канцерогенез — вирустардың жасуша геномына тікелей немесе жанама әсер етуі арқылы қатерлі ісік дамытуы процесі. Бұл құбылысты түсіну үшін алдымен ДНҚ-вирустары мен РНҚ-вирустарының онкогендік потенциалы арасындағы айырмашылықты анықтап алу қажет.
ДНҚ-вирустары ісік тудыруға РНҚ-вирустарына қарағанда икемдірек, өйткені олардың генетикалық материалы тікелей қожайын жасушасының ядросына еніп, хромосомалық ДНҚ-ға интеграцияланады немесе эписома түрінде тұрақты сақталады. Осы тұрақты интеграция нәтижесінде вирустық онкопротеиндер ұзақ мерзімді экспрессияланады. Онкогендік ДНҚ-вирустарының ең маңызды өкілдері: адам папилломавирусы (HPV) — жатыр мойны обырын, Эпштейн-Барр вирусы (EBV) — Беркитт лимфомасын және назофарингеалдық карциноманы, гепатит В вирусы (HBV) — бауыр жасушалық карциноманы, Меркель жасушасы полиомавирусы (MCPyV) — Меркель жасушасы карциноманы тудырады.
РНҚ-вирустарының ішінде онкогендік потенциалы барлары ретровирустар тобына жатады. Олар кері транскриптаза ферменті арқылы өздерінің РНҚ-сын ДНҚ-ға айналдырып (провирус), қожайын геномына интеграцияланады. Алайда бұл процесс бірнеше қосымша мутацияларды талап ететіндіктен баяу және тиімсіздеу жүреді. Адам Т-лимфоцитарлық вирусы (HTLV-1) Т-жасушалық лейкемияны тудыратыны белгілі, ал гепатит С вирусы (HCV) тікелей интеграциясыз, созылмалы қабыну мен цирроз арқылы жанама жолмен бауыр обырын дамытады.
Вирустық канцерогенездің молекулалық механизмдері бірнеше деңгейде жүреді. Бірінші және ең іргелі механизм — ісікті супрессорлық белоктардың инактивациясы. HPV-дың Е6 онкопротеині р53 белогымен байланысып, оны убиквитин-протеасомалық жол арқылы ыдыратады. р53 — "геномның қамқоршысы" деп аталатын транскрипция факторы, ДНҚ зақымданған кезде жасуша циклін тоқтатып, апоптозды белсендіреді. Е6-ның р53-ті жоюы зақымдалған жасушаның өлмей, бөліне беруіне жол ашады. Сонымен қатар HPV-дың Е7 онкопротеині ретинобластома белогымен (pRb) байланысады. Қалыпты жағдайда pRb E2F транскрипция факторын байланыстырып ұстайды, жасушаның G1 фазадан S фазаға өтуін блоктайды. Е7 pRb-ны инактивациялаған кезде E2F бостандыққа шығады және жасуша бақылаусыз бөліне бастайды.
Екінші механизм — протоонкогендердің белсенуі. Вирустық ДНҚ хромосомаға интеграцияланған кезде ол қожайын протоонкогендерінің жанына орналасуы мүмкін. Вирустық промоторлар мен энхансерлер осы протоонкогендерді шамадан тыс экспрессиялайды. Мысалы, EBV-дың LMP1 белогы NF-κB сигналдық жолын үздіксіз белсендіреді, нәтижесінде жасуша апоптоздан қорғанып, шексіз пролиферацияланады. HBV-дың HBx белогы да транскрипциялық активатор ретінде с-myc, с-fos сияқты протоонкогендерді іске қосады.
Үшінші механизм — теломераза белсенділігінің ұлғаюы. Қалыпты жасушаларда теломерлер әр бөліну сайын қысқарып, жасушаны репликативті қартаюға итермелейді. EBV-дың EBNA2 белогы және HPV-дың Е6 белогы теломераза кері транскриптазасының (hTERT) экспрессиясын күшейтіп, трансформацияланған жасушаларға өлмеуді, яғни иммортализацияны сыйлайды.
Төртінші механизм — эпигенетикалық өзгерістер. Онкогендік вирустар ісікті супрессорлық гендердің промотор аймақтарын метилдеп, оларды тұрақты тыныштандырады. EBV инфекциясы кезінде CDKN2A/p16, MLH1, RASSF1A гендерінің промоторлары гиперметилденеді. Бұл гендер жасуша циклін реттеу мен ДНҚ репарациясында маңызды рөл атқаратындықтан, олардың өшірілуі геномдық тұрақсыздыққа тікелей жол ашады.
Бесінші механизм — иммундық жауаптың бұзылуы. Онкогендік вирустар HLA І класс молекулаларының экспрессиясын төмендетіп, иммундық бақылаудан жасырынады. EBV латентті инфекция кезінде иммундық жүйеге бейтаныс антигендерді минималды мөлшерде ғана экспрессиялайды. HBV мен HCV созылмалы инфекция кезінде цитотоксикалық Т-лимфоциттердің функционалдық тұрғыдан тозуына — "Т-жасуша эксгаустиясына" — алып келеді, нәтижесінде инфицирленген жасушалар иммундық жойылудан аман қалады.
Алтыншы механизм — созылмалы қабыну арқылы жанама канцерогенез. HCV тікелей геномға интеграцияланбай-ақ созылмалы гепатит пен цирроз туғызады. Үздіксіз қабыну кезінде нейтрофилдер мен макрофагтар бөліп шығаратын реактивті оттегі мен азот түрлері (ROS, RNS) гепатоциттердің ДНҚ-сын зақымдайды, репаративті пролиферация шамадан тыс күшейеді және жиналған мутациялар бауыр жасушалық карциномасына апарады.
Осылайша, вирустық канцерогенез бір мезгілде бірнеше өзара күшейтетін молекулалық оқиғалардың жиынтығы болып табылады: ісікті супрессорлар инактивацияланады, протоонкогендер белсенеді, жасушалар иммортализацияланады, эпигеном қайта бағдарланады және иммундық бақылау жойылады. ДНҚ-вирустарының РНҚ-вирустарына қарағанда онкогендік потенциалының жоғары болуы олардың геномдық материалының қожайын хромосомасына тікелей және тұрақты интеграциялану қабілетімен, вирустық онкопротеиндердің р53 мен pRb сияқты іргелі жасушалық реттегіштерді тікелей инактивациялауымен және вирустық промоторлардың хромосомалық ортада ұзақ мерзімді жұмыс істеу мүмкіндігімен түсіндіріледі.
ДНҚ-вирустары РНҚ-вирустарына қарағанда ісік тудыруы ықтимал. Делеция кезіндегі мутация механизмін және белок синтезі қалай өзгеретінін сипаттап, мысал келтіріңіз.
Делеция мутациясының механизмі
Делеция — ДНҚ тізбегінен бір немесе бірнеше нуклеотидтің жоғалуы. Бұл мутация бірнеше механизм арқылы дамиды.
Репликация кезінде ДНҚ-полимераза тізбек бойымен жылжығанда қайталанатын нуклеотидтік аймақтарда “сырғып кетуі” мүмкін. Нәтижесінде бір немесе бірнеше нуклеотид оқылмай өткізіліп жіберіледі. Химиялық мутагендер немесе радиация әсерінен ДНҚ тізбегінде үзілістер пайда болса және репарация дұрыс жүрмесе, нуклеотид тізбектен түсіп қалады. Сонымен қатар вирустың ДНҚ-сы хромосомаға интеграланған кезде жанындағы жасушалық нуклеотидтерді “алып кетуі” мүмкін.
Делеция кезінде ақуыз синтезінің өзгеруі
Делецияның салдары жоғалған нуклеотидтер санына байланысты екі түрлі болады.
Егер жоғалған нуклеотид саны үштің еселігі болса, яғни 3, 6, 9 нуклеотид жоғалса, оқылу шеңбері сақталады. Бірақ тізбектен бір немесе бірнеше аминқышқыл түсіп қалады. Ақуыз салыстырмалы түрде жұмыс істей алуы мүмкін, бірақ белсенді орталығы зақымданса функциясын жоғалтады.
Егер жоғалған нуклеотид саны үштің еселігі болмаса, яғни 1, 2, 4, 5 нуклеотид жоғалса, оқылу шеңбері жылжиды. Мутация нүктесінен кейін барлық кодондар өзгереді, рибосома мүлдем басқа аминқышқылдарды тізбекке қосады. Бастапқы стоп-кодон өз орнында оқылмайды немесе жаңа шеңберде ерте стоп-кодон пайда болып, қысқартылған ақуыз түзіледі. Мұндай ақуыз функционалсыз болады және протеасомалармен тез ыдыратылады.
Нақты мысал — Дюшенн бұлшықет дистрофиясы
Дюшенн бұлшықет дистрофиясы — делециялық мутацияның классикалық клиникалық мысалы. DMD генінде үштің еселігі болмайтын делеция пайда болады, нәтижесінде дистрофин ақуызының оқылу шеңбері жылжиды. Рибосома ерте стоп-кодонға тап болып, қысқартылған және функционалсыз дистрофин түзеді. Дистрофин бұлшықет жасушаларының қабығын қорғайтын ақуыз болғандықтан, оның болмауы бұлшықет талшықтарының бірте-бірте ыдырауына алып келеді. Науқаста прогрессивті бұлшықет әлсіздігі дамып, 20-30 жасқа дейін тыныс алу бұлшықеттерінің зақымдануынан өлімге алып келеді.
Осылайша делеция мутациясы, әсіресе оқылу шеңберін жылжытқан жағдайда, ақуыз синтезін түбегейлі бұзады және ауыр генетикалық патологиялардың негізгі себебі болып табылады.
8. Жаңа туған нәрестеге фенилкетонурия диагнозы қойылған. Бұл аурудың даму механизмін түсіндіріңіз және оны анықтаңыз.
Фенилкетонурия — бұл аминқышқылдарының алмасуы бұзылуынан туындайтын, аутосомды-рецессивті жолмен тұқым қуалайтын сирек кездесетін генетикалық ауру. Сау адамның ағзасында тағаммен бірге түсетін фенилаланин аминқышқылы бауырда арнайы фенилаланингидроксилаза ферментінің қатысуымен тирозинге айналуы тиіс. Алайда бұл ауруға шалдыққан жаңа туған нәрестеде 12-ші хромосомадағы генетикалық мутацияға байланысты осы фермент мүлдем түзілмейді немесе оның белсенділігі күрт төмендейді. Нәтижесінде ана сүтімен немесе жасанды қоспалармен түскен фенилаланин тирозинге айнала алмай, қан мен тіндерде қалыпты мөлшерден ондаған есе көп жинала бастайды. Ағза жиналып қалған фенилаланинді баламалы жолдармен ыдыратуға мәжбүр болып, одан фенилпируват, фениллактат және фенилацетат сияқты өте уытты заттар түзеді. Осы токсиндер мен шамадан тыс жиналған фенилаланин баланың дамып келе жатқан орталық жүйке жүйесіне нейротоксикалық әсер етіп, жүйке талшықтарының қорғаныш қабығы — миелиннің түзілуін бұзады, энергия алмасуын нашарлатады және басқа маңызды аминқышқылдарының миға тасымалдануын бұғаттайды. Сонымен қатар тирозин тапшылығынан жүйке медиаторлары (дофамин, норадреналин) мен меланин пигменті дұрыс түзілмейді, бұл баланың шашы мен терісінің ақшыл болуына әкеледі. Бұл патологиялық механизм емделмеген жағдайда баланың зәрінен ерекше «тышқан иісінің» шығуына, тері ауруларына, қозғалыс бұзылыстарына және ең бастысы, қайтымсыз ауыр ақыл-ой кемістігіне әкеп соқтырады.
9. Балалардағы паразиттердің болуы шаршағыштыққа, зияткерлік қабілетінің төмендеуіне және апатияға әкеледі. Паразиттердің балалардағы энергия тапшылығын тудыру механизмін түсіндіріңіз.
Балалардағы паразиттік инвазиялардың шаршағыштыққа, апатияға және интеллектуалдық қабілеттің төмендеуіне әкелуі — ағзадағы терең биохимиялық, метаболикалық және жүйке-гуморальді бұзылыстардың тікелей салдары. Паразиттердің бала ағзасында энергия тапшылығын тудыруы бірнеше негізгі патогенетикалық механизмдер арқылы жүреді.
Ең алдымен, бұл процесс нутриенттердің ұрлануы және мальабсорбция (сіңірілудің бұзылуы) механизміне негізделген. Ішекте тіршілік ететін паразиттер (мысалы, аскаридалар, ләмблиялар немесе таспа құрттар) баланың қабылдаған тағамындағы ең құнарлы заттарды — глюкозаны, аминқышқылдарын, дәрумендер мен микроэлементтерді өздерінің өсіп-өнуі үшін механикалық түрде сорып алады. Бұған қоса, олар ішектің кілегей қабығын зақымдап, қабыну тудырады да, ішек бүрлерінің сору қабілетін төмендетеді. Нәтижесінде, жасушалық деңгейде негізгі энергия көзі болып табылатын АТФ (аденозинтрифосфат) синтезіне қажетті субстраттар жетіспей, ағза «аштық» режиміне көшеді.
Екінші маңызды механизм — гипоксия және темір тапшылықты анемияның дамуы. Қылқұрт (анкилостома) сияқты кейбір паразиттер ішек қабырғасынан қан сорып қоректенсе, басқалары созылмалы микроқансыраулар тудырады немесе В12 дәрумені мен темірдің сіңірілуін бұғаттайды. Темір мен В12 тапшылығы гемоглобин синтезінің төмендеуіне әкеледі. Гемоглобиннің азаюы барлық тіндерге, соның ішінде бас миына оттегінің жеткізілуін нашарлатып, созылмалы гипоксия тудырады. Оттегісіз жасушалардағы аэробты тыныс алу және энергия түзілу процестері тежеледі, бұл баланың тез шаршауы мен апатиясының басты себебі болып табылады.
Үшінші фактор — эндогендік токсикоз және созылмалы қабыну. Паразиттер өздерінің тіршілік әрекеті барысында баланың қанына уытты қалдықтарды (метаболиттерді) бөліп шығарады. Бұл токсиндер бауырға түсіп, оның детоксикациялық қызметіне үлкен салмақ түсіреді және Орталық Жүйке Жүйесіне (ОЖЖ) нейротоксикалық әсер етеді. Сонымен қатар, паразиттердің болуына жауап ретінде иммундық жүйе тұрақты түрде белсенді күйде болып, қабыну цитокиндерін бөледі. Иммунитеттің мұндай созылмалы ширығуы ағзадан орасан зор энергияны талап етеді. Ми қыртысы токсиндер мен цитокиндердің әсерінен қорғаныш тежелу (охранительное торможение) күйіне еніп, баланың зейін қою, есте сақтау және интеллектуалдық қабілеттерінің айтарлықтай төмендеуіне соқтырады.
Паразитоз ауруы бар балаларда бұлшықет әлсіздігі, зияткерлік қабілетінің төмендеуі және апатия байқалады. АТФ синтезінің бұзылу механизмін түсіндіріңіз.
Паразитоздар — паразиттік организмдердің (гельминттер, қарапайымдар) иесінің ағзасында тіршілік етуінен туындайтын аурулар. Балаларда аскаридоз, лямблиоз, токсокароз жиі кездеседі. Бұлшықет әлсіздігі, зияткерлік қабілетінің төмендеуі және апатия — бұлар АТФ синтезінің бұзылуының тікелей клиникалық көрінісі болып табылады.
Қалыпты жағдайда АТФ синтезі митохондрияда тотығу фосфорлануы арқылы жүреді. Глюкоза гликолиз, пируваттың декарбоксилденуі және Кребс циклі арқылы ыдырайды. Осы процестерде НАДН және ФАДН₂ коферменттері түзіледі. Электрондар тасымалдау тізбегі арқылы оттегіге беріліп, протондар градиенті жасалады. АТФ-синтаза осы градиентті пайдаланып АТФ синтездейді. Бір глюкоза молекуласынан 36-38 АТФ түзіледі.
Паразитоздағы АТФ синтезінің бұзылу механизмдері
Темір тапшылығы арқылы бұзылу — ең маңызды механизм. Гельминттер ішектен темірді белсенді түрде сіңіреді, иесінің ағзасында темір тапшылығы дамиды. Темір электрондар тасымалдау тізбегінің І, ІІ, ІІІ кешендерінің құрамына кіреді. Темір жетіспесе цитохромдар мен темір-күкірт ақуыздары синтезделмейді, электрондар тасымалдау тізбегі жұмысын тоқтатады, протон градиенті жасалмайды және АТФ синтезі күрт төмендейді.
Витамин В12 және фолат тапшылығы. Паразиттер, әсіресе лентец (Diphyllobothrium latum), В12 витаминін бәсекелестікпен сіңіреді. В12 митохондриядағы метилмалонил-КоА-ның сукцинил-КоА-ға айналуы үшін қажет. Бұл реакция Кребс циклінің маңызды буыны болып табылады. В12 жетіспесе Кребс циклі бұзылады, НАДН мен ФАДН₂ түзілуі азаяды, тотығу фосфорлануы тежеледі.
Ішектің сіңіру функциясының бұзылуы. Паразиттер ішек эпителийін механикалық зақымдайды, қабыну тудырады. Нәтижесінде глюкоза, май қышқылдары, аминқышқылдар сіңірілмейді. Субстраттардың жетіспеушілігінен гликолиз және Кребс циклі үшін материал азаяды, жасушалар “аштық” жағдайына түседі.
Токсиндер мен иммундық қабынудың әсері. Паразиттер метаболиттік токсиндер бөледі, олар митохондрия мембранасына тікелей зақым келтіреді. Митохондрия мембранасының өткізгіштігі артып, протон градиенті ыдырайды — бұл АТФ синтезін толықтай тоқтатуы мүмкін. Сонымен қатар иммундық жауап кезінде бөлінетін цитокиндер (ИЛ-1, ФНО-α) митохондрия функциясын тежейді.
Оттегі жетіспеушілігі. Паразитозда анемия дамиды — гемоглобин азаяды. Тіндерге оттегі жеткіліксіз жеткізіледі, тотығу фосфорлануы аэробты жолмен жүре алмайды. Жасушалар анаэробты гликолизге көшеді, бірақ анаэробты жолмен бір глюкозадан тек 2 АТФ түзіледі — бұл қалыптыдан 18-19 есе аз.
Бұлшықет әлсіздігі АТФ тапшылығының ең алғашқы белгісі болып табылады. Бұлшықет жиырылуы миозин-АТФаза ферментінің жұмысына тікелей тәуелді. АТФ жетіспесе бұлшықет талшықтары толық жиырыла алмайды, бала тез шаршайды, физикалық белсенділігі күрт төмендейді.
Зияткерлік қабілетінің төмендеуі мидың АТФ-ке деген жоғары сұранысымен түсіндіріледі. Ми дененің жалпы салмағының 2%-ын ғана құраса да, АТФ-тің 20%-ын тұтынады. Нейрондардың жұмысы, синапстық тасымалдану, натрий-калий насосының жұмысы — бәрі АТФ-ке тәуелді. АТФ азайғанда нейрондар арасындағы байланыс нашарлайды, оқу, есте сақтау, концентрация қабілеті төмендейді.
Апатия мен жалпы әлсіздік де АТФ тапшылығының салдары. Барлық жасушалардың негізгі энергетикалық субстраты жетіспегенде ағза энергияны үнемдеу режиміне көшеді, бала белсенсіз, апатиялы күйге түседі.
Қорытынды
Паразитоздағы АТФ синтезінің бұзылуы бірнеше механизмнің бір мезгілде іске қосылуынан туындайды: темір мен витаминдер тапшылығы, Кребс циклінің тежелуі, электрондар тасымалдау тізбегінің бұзылуы, анемия мен тіндік гипоксия. Осы механизмдердің жиынтығы бала ағзасының барлық мүшелерін, ең алдымен бұлшықеттер мен орталық жүйке жүйесін энергиямен қамтамасыз етуді бұзады.
11. Тыныс алу тізбегінің митохондриялық кешені құрамында 2 микроэлемент бар белоктар бар. Оларды, олардың атқаратын функцияларын және атқаратын қызметін көрсетіңіз.
Тыныс алу тізбегінің митохондриялық кешендерінің құрамына кіретін және электрондарды тасымалдауда шешуші рөл атқаратын екі негізгі микроэлемент — темір (Fe) және мыс (Cu). Бұл элементтер өздерінің тотығу дәрежесін тұрақсыз өзгерту қасиетінің арқасында электрондарды қабылдап, одан әрі өткізу қызметін атқарады. Темір микроэлементі тыныс алу тізбегінде екі түрлі нәруыздың құрамында кездеседі: біріншісі — I, II және III кешендерде орналасқан темір-күкірт нәруыздары (Fe-S кластерлері), олар электрондарды бір-бірлеп қабылдап, тізбектің келесі мүшелеріне бағыттайды; екіншісі — III кешенде және қозғалмалы тасымалдаушы ретінде кездесетін цитохромдар (b, c_1, c), олар құрамындағы гемдік темір арқылы электрондарды IV кешенге жеткізу қызметін атқарады. Мыс микроэлементі болса тыныс алу тізбегінің ең соңғы, шешуші сатысы болып табылатын IV кешеннің (цитохромоксидазаның) құрамындағы Cu_A және Cu_B мыс орталықтарында орналасады. Мыстың бұл жердегі басты функциясы — цитохромдардан келген электрондарды қабылдап, оны тікелей молекулалық оттегіге (O_2) өткізу, нәтижесінде оттегі тотықсызданып, соңғы өнім — су (H_2O) түзіледі. Сонымен қатар, бұл микроэлементтердің қатысуымен жүретін электрондар ағыны ішкі мембрана арқылы протондарды (H^+) айдауға мүмкіндік беріп, АТФ түрінде энергия синтезделуінің негізін қалайды.
. Митохондриялық тыныс алу тізбегінің құрамында темір мен мыс бар ақуыздар кешені бар. Митохондриялық тыныс алу тізбегінің құрылымын сипаттаңыз.
Митохондриялық тыныс алу тізбегі (электрон тасымалдау тізбегі) — ішкі митохондриялық мембранада орналасқан, тотығу-тотықсыздану реакциялары арқылы электрондарды тасымалдап, АТФ түрінде энергия түзуге қатысатын күрделі нәруыздық кешендер мен тасымалдаушы молекулалардың жүйесі. Бұл құрылым төрт негізгі бекітілген мембраналық кешеннен, екі қозғалмалы тасымалдаушыдан және АТФ-синтаза ферментінен тұрады.
Тізбектің басында І кешен (НАДН-дегидрогеназа) орналасқан; ол НАДН молекуласынан электрондарды қабылдап, өзінің құрамындағы темір-күкірт (Fe-S) кластерлері арқылы қозғалмалы коэнзим Q (убихинон) тасымалдаушысына өткізеді және бұл процесс барысында мембранааралық кеңістікке 4 протонды (H^+) айдайды. Онымен параллельді түрде ІІ кешен (сукцинатдегидрогеназа) жұмыс істейді, ол Кребс циклінен келген ФАДН$_2$-ден электрондарды алып, тағы да темір-күкірт нәруыздары арқылы убихинонға бағыттайды, бірақ протон айдамайды.
Электрондарды жинақтаған убихинон ішкі мембрана бойымен қозғалып, оларды ІІІ кешенге (цитохром-bc_1 кешеніне) береді. Бұл кешеннің құрамында гемдік темірі бар цитохром b және c_1 нәруыздары, сондай-ақ Риске темір-күкірт нәруызы бар; олар электрондарды қабылдап, мембрананың сыртқы бетіндегі қозғалмалы нәруыз — цитохром c-ға өткізеді және тағы 4 протонды сыртқа айдайды.
Соңғы кезеңде цитохром c электрондарды құрамында темір мен мыс (Cu) микроэлементтері қатар кездесетін IV кешенге (цитохромоксидазаға) жеткізеді. Мұндағы цитохром a, a_3 және Cu_A, Cu_B мыс орталықтары электрондарды қабылдап, оларды соңғы акцептор — молекулалық оттегіге (O_2) береді, нәтижесінде оттегі тотықсызданып, матрикстегі протондармен қосылып су (H_2O) түзеді, ал кешен сыртқа тағы 2 протон айдайды.
Осылайша, электрондардың қозғалысы нәтижесінде мембранааралық кеңістікте протондардың (H^+) жоғары концентрациясы жиналып, электрхимиялық протондық градиент түзіледі. Бұл жинақталған потенциалдық энергияны АТФ-синтаза (V кешен) ферменті қолданады: протондар АТФ-синтазаның арнайы каналы арқылы кері қарай матрикске ағып өткенде, ферменттің роторлы бөлігі айналып, АДФ пен бейорганикалық фосфаттан жасушаның негізгі энергия көзі — АТФ молекуласын синтездейді.
13. Темір тапшылығы кезінде энергия тапшылығы (шаршау) туындайды. Қажетті жағдайда және темір тапшылығы кезінде энергия тапшылығының туындау себебі қалай жүзеге асатынын сипаттаңыз.
Темір тапшылығы кезінде ағзада энергия тапшылығының (шаршаудың) туындауы — жасушалық деңгейдегі оттегі тасымалы мен митохондриялардағы энергия синтезінің бұзылуына байланысты кешенді патологиялық процесс. Темір молекуласы ағзадағы ең басты энергетикалық реакциялардың орталығында орналасқандықтан, оның жетіспеушілігі бір-бірімен тығыз байланысты екі негізгі механизм арқылы жүзеге асады.
Бірінші механизм — геминдік темірдің азаюы және тіндік гипоксияның дамуы. Ағзадағы темірдің басым бөлігі эритроциттер құрамындағы гемоглобин нәруызының құрылымына кіреді. Темір тапшылығы басталғанда гемоглобин синтезі төмендеп, темір тапшылықты анемия дамиды. Гемоглобиннің аздығынан өкпеден ұлпалар мен мүшелерге, соның ішінде бұлшықеттер мен бас миына оттегінің жеткізілуі күрт нашарлайды. Оттегі — жасушалардың қалыпты тыныс алуы мен тіршілік етуіне қажетті басты элемент болғандықтан, оның жетіспеушілігі бүкіл ағзаны созылмалы гипоксия (оттегі аштығы) күйіне түсіреді.
Екінші және ең маңызды механизм — митохондриялық тыныс алу тізбегінің бұзылуы (жасушалық деңгейдегі энергия тапшылығы). Жасушалардың ішіндегі негізгі энергия «станциялары» болып табылатын митохондрияларда АТФ (аденозинтрифосфат) молекуласы түзілуі үшін электрон тасымалдау тізбегі үздіксіз жұмыс істеуі керек. Бұл тізбекті құрайтын ферменттік кешендердің (І, ІІ, ІІІ кешендердің) құрамында темір-күкірт (Fe-S) нәруыздары, ал III және IV кешендерде гемдік темірі бар цитохромдар (b, c_1, c, a, a_3) орналасқан. Темір тапшылығы кезінде бұл ферменттер мен цитохромдардың синтезі тоқтап, олардың белсенділігі төмендейді. Нәтижесінде, тіпті жасушаға оттегі жеткен күннің өзінде, митохондриялар электрондарды тасымалдау қабілетінен айырылады. Электрондар ағыны бұзылғандықтан, мембранааралық протондық градиент құрылмайды және АТФ-синтаза ферменті жасушаға қажетті АТФ энергиясын синтездей алмайды.
Осылайша, оттегіні тасымалдайтын гемоглобиннің де, энергияны тікелей өндіретін митохондриялық ферменттердің де құрамында темірдің жетіспеуі ағзаны ең негізгі жанармайсыз — АТФ-сіз қалдырады. Жасушалық деңгейдегі бұл энергетикалық дағдарыс клиникалық тұрғыда баланың немесе ересек адамның тұрақты созылмалы шаршағыштығы, бұлшықет әлсіздігі, енжарлық (апатия) және бас миының тез шаршауы түрінде көрініс табады.
БЛОК 2
1. Созылмалы аурудың мысалы, механизмі және көріністері
Қант диабеті 2 түрі — классикалық созылмалы ауру. Механизмі: бұлшықет, май және бауыр жасушалары инсулинге сезімталдығын жоғалтады — инсулинрезистенттілік дамиды. Ұйқы безі алғашында көп инсулин өндіреді, бірақ уақыт өте бета-жасушалар сарқылады. Глюкоза жасушаға кіре алмайды, қанда жинақталады. Көріністері: шөлдеу, жиі зәр шығару, бұлшықет әлсіздігі, жараның баяу жазылуы, көру қабілетінің нашарлауы.
2. Х-тіркескен генетикалық аурудың мысалы
Гемофилия А — Х хромосомасымен тіркескен рецессивті ауру. Механизмі: Х хромосомасындағы F8 генінде мутация болады, VIII қан ұю факторы синтезделмейді. Ерлерде тек бір Х хромосомасы болғандықтан (XY), ауру толық көрінеді. Әйелдерде екінші сау Х хромосомасы болса тасымалдаушы болады. Көріністері: кішкентай жарақаттан өспейтін қан кету, буындарға қан құйылу (гемартроз), спонтанды геморрагиялар.
3. Хромосомалық аурулардың диагностика әдісі
Кариотиптеу — хромосомалық аурулардың негізгі диагностика әдісі. Принципі: пациенттің қанынан лимфоциттер алынады, жасушалар митоздың метафаза сатысына дейін өсіріледі. Метафазада хромосомалар ең жақсы көрінеді. Жасушалар бояулармен (Гимза бояуы) боялып, микроскоп арқылы зерттеледі. Хромосомалар санаулып, жұптастырылады. Қалыпта 46 хромосома болады. Трисомия 21 (Даун синдромы), моносомия Х (Шерешевский-Тернер) осы әдіспен анықталады.
4. Вирустық аурулардың генетикалық диагностика әдісі
ПТР (Полимеразды тізбектік реакция) — вирустық аурулардың негізгі генетикалық диагностика әдісі. Принципі: пациенттің биологиялық материалынан (қан, сілекей, жұлын сұйықтығы) ДНҚ немесе РНҚ бөлінеді. РНҚ вирустарында алдымен кері транскриптаза арқылы ДНҚ синтезделеді. Арнайы праймерлер вирустың геномына тән аймақты таниды. Термоциклер арқылы ДНҚ миллиондаған рет көбейтіледі. Нәтижені гель-электрофорез немесе флуоресценция арқылы анықтайды. ВИЧ, гепатит В, С, коронавирус осы әдіспен анықталады.
5. АТФ синтезін күрт төмендететін В тобы витаминдерінің тапшылығы
В1 витамині (тиамин) — пируватдегидрогеназа кешенінің коферменті. Жетіспесе пируват ацетил-КоА-ға айналмайды, Кребс циклі тоқтайды. В2 витамині (рибофлавин) — ФАД коферментінің құрамына кіреді. Жетіспесе ФАДН₂ түзілмейді, электрондар тасымалдау тізбегі бұзылады. В3 витамині (ниацин) — НАД коферментінің құрамына кіреді. Жетіспесе НАДН түзілмейді, тотығу фосфорлануы мүмкін болмайды. В5 витамині (пантотен қышқылы) — КоА молекуласының бөлігі. Жетіспесе ацетил-КоА синтезделмейді, Кребс циклі іске қосылмайды.
6. АТФ синтезін күрт төмендететін микроэлементтердің тапшылығы
Темір — электрондар тасымалдау тізбегінің І, ІІ, ІІІ кешендерінің, цитохромдардың және темір-күкірт ақуыздарының құрамына кіреді. Темір жетіспесе тізбек жұмысы тоқтайды, АТФ синтезделмейді. Магний — АТФ-синтаза ферментінің белсенділігі үшін қажет, гликолиз ферменттерінің кофакторы. Мыс — цитохром с оксидазаның (IV кешен) құрамына кіреді. Жетіспесе электрондар оттегіне берілмейді. Мырыш — 300-ден астам ферменттің кофакторы, митохондрия мембранасының тұрақтылығын қамтамасыз етеді.
7. р53 ақуызының канцерогенездегі рөлі
р53 — “геномның қамқоршысы” деп аталатын tumor-супрессорлық ақуыз. Қалыпты жағдайда ДНҚ зақымдалғанда р53 белсенеді және бірнеше функция атқарады. Біріншіден, жасуша циклін G1 фазасында тоқтатады — зақым жөнделгенше бөліну болмайды. Екіншіден, репарация гендерін белсендіреді. Үшіншіден, зақым өте ауыр болса апоптозды іске қосады. р53 гені мутацияға ұшыраса осы барлық функциялар жоғалады. Зақымдалған жасуша өлмейді, бөліне береді, мутациялар жинақталады және ісік дамиды. Адам ісіктерінің 50%-ында р53 мутациясы анықталады.
8. Гендік аурудың мысалы, механизмі және көріністері
Муковисцидоз — аутосомды рецессивті гендік ауру. Механизмі: 7-ші хромосомадағы CFTR генінде мутация болады. CFTR — хлор иондарын тасымалдайтын арна ақуызы. Ең жиі кездесетін мутация — ΔF508, яғни 508-ші позициядағы фенилаланин аминқышқылының делециясы. CFTR жұмыс істемесе хлор жасушадан шықпайды, су да шықпайды, сыртқы секреттер өте қоюланады. Көріністері: өкпеде қою шырыш жинақталып, созылмалы инфекциялар дамиды, ұйқы безінің өткізгіштігі бұзылып, қорыту нашарлайды, балаларда өсу тежеледі.
9. Ішінара қабылданатын миссенс-мутацияның мысалы
Оракшалы жасушалы анемия — миссенс-мутацияның классикалық мысалы. Гемоглобиннің бета-тізбегінің 6-шы позициясында глутамин қышқылы валинге алмасады (GAG → GTG). Бұл мутация ішінара қабылданатын себебі: гетерозиготалы тасымалдаушыларда (HbAS) ауру жеңіл өтеді және малярияға қарсы тұрақтылық пайда болады. Африкада малярия кең таралған аймақтарда бұл мутация эволюциялық артықшылық береді. Сондықтан мутация популяцияда жоғалмайды, сақталып қалады. Гомозиготаларда (HbSS) ауру ауыр өтеді.
10. ДНҚ репарациясы және оның бұзылысының салдары
ДНҚ репарациясы — жасушаның ДНҚ-дағы зақымдарды тауып, жөндеу жүйесі. Негізгі репарация жолдары: эксцизиялық репарация (зақымдалған нуклеотидті кесіп алып, орнына дұрысын қою), мезматч-репарация (дұрыс жұптаспаған негіздерді тану), рекомбинациялық репарация (екі тізбекті үзілістерді жөндеу). Репарация бұзылса мутациялар жинақталады, геномдық тұрақсыздық артады, онкогендер белсенеді, tumor-супрессорлар өшеді. Нәтижесінде ісік дамиды. Мысалы, BRCA1 және BRCA2 гендерінің мутациясы репарацияны бұзып, сүт безі мен аналық без обырына алып келеді. Ксеродерма пигментоза ауруында күн сәулесінен болған ДНҚ зақымы жөнделмейді, тері обыры дамиды.
11. В тобы витаминдерінің гиповитаминозы мутагендік факторларға төзімділікті неліктен төмендетеді?
В тобының витаминдері ДНҚ репарациясы мен геномдық тұрақтылық үшін тікелей қажет. В9 (фол қышқылы) мен В12 жетіспесе нуклеотидтер синтезі бұзылады, ДНҚ-ға урацил енеді, репарация ферменттері дұрыс жұмыс істемейді. В6 витамині аминқышқылдар алмасуына қатысады, репарация ферменттерінің синтезі тежеледі. В3 (ниацин) жетіспесе НАДН азаяды, ПАР-полимераза ферменті белсенділігін жоғалтады. ПАР-полимераза ДНҚ үзілістерін тауып, репарацияны іске қосатын негізгі фермент. Сонымен қатар В тобы витаминдері метилдену реакцияларына қатысады — ДНҚ метилденуі геномды мутагендерден қорғайды. Осы себепті В тобы витаминдерінің жетіспеушілігі жасушаны мутагендік факторларға өте сезімтал етеді.
